Un essai clinique de thérapie génique de phase 1 portant sur 28 patients pour la maladie dégénérative de la rétine, la neuropathie optique héréditaire de Leber (LHON), n’a révélé aucun problème de sécurité significatif ; cependant, le traitement n’a pas réussi à améliorer ou à ralentir la perte de vision, même avec la dose la plus élevée. LHON affecte le nerf optique, qui transporte les signaux visuels de la rétine sensible à la lumière vers le cerveau. L’étude a été parrainée en partie par le National Eye Institute, qui fait partie des National Institutes of Health.
LHON est causée par des mutations de l’ADN dans les mitochondries – des composants cellulaires appelés organites qui convertissent les nutriments acquis à partir des aliments en une forme d’énergie appelée ATP utilisée par les cellules pour fonctionner.
La perte de vision liée au 7LHON affecte plus d’hommes que de femmes. Le principal symptôme est la perte soudaine de la vision centrale, qui apparaît souvent au début de l’âge adulte. Environ 95% des cas sont dus à trois mutations différentes, chacune provoquant une production excessive d’espèces réactives de l’oxygène à partir de la synthèse d’ATP. Les scientifiques ne savent pas pourquoi les cellules ganglionnaires rétiniennes – les cellules qui composent le nerf optique – sont particulièrement sensibles aux effets toxiques d’un excès d’espèces réactives de l’oxygène, ce qui, au fil du temps, entraîne un dysfonctionnement et la mort des cellules.
La thérapie a été conçue pour restaurer la fonction du gène ND4 en injectant un vecteur viral (AAV2) portant le gène normal dans les yeux gauche ou droit des participants. Une fois injecté, le vecteur dépose le gène dans les cellules ganglionnaires rétiniennes où il s’intègre dans l’ADN nucléaire des cellules.
Les chercheurs ont testé quatre doses thérapeutiques, chacune avec une concentration différente de gène vecteur. Ils ont ensuite surveillé les participants à l’essai pendant jusqu’à trois ans pour détecter les événements indésirables, les modifications de la fonction visuelle, y compris l’acuité, et la réponse immunitaire au traitement.
Les problèmes d’innocuité liés au traitement se limitaient à l’uvéite inflammatoire de l’œil, qui était plus probable avec des doses plus élevées. Soixante et onze pour cent des participants qui ont reçu la dose la plus élevée ont développé une uvéite, contre seulement 15 % au total pour tous les autres groupes combinés.
Bien que la thérapie génique pour la neuropathie optique héréditaire de Leber ait semblé sûre, nous n’avons pas été en mesure de montrer que notre approche avait un effet sur la vision. Il convient de noter que dans cet essai clinique, nous avons choisi de renoncer au traitement prophylactique aux stéroïdes qui est souvent administré avec la thérapie génique pour prévenir une réponse immunitaire au vecteur du gène », a déclaré Lam. « L’observation informe les futurs essais de thérapie génique sur le moment où les stéroïdes prophylactiques sont nécessaires. et quand ils ne le sont pas. »
Byron Lam, MD, auteur principal, Université de Miami Bascom Palmer Eye Institute
Malgré le bon profil d’innocuité de la thérapie, les chercheurs n’ont pas été en mesure de démontrer qu’elle prévenait la perte de vision. La vision de certains participants s’est améliorée dans l’œil injecté, l’autre œil ou les deux. Des améliorations sont connues chez les personnes atteintes de NOHL ; cependant, les participants ayant la vision la moins affectée (20/40 ou mieux) au moment de l’inscription n’avaient pas la vision préservée, perdant environ trois lignes d’acuité visuelle, telle que mesurée sur un diagramme oculaire, au cours des 12 premiers mois après l’injection.
Bien que cette approche de thérapie génique de la NOHL puisse apporter un bénéfice visuel à certains patients, l’effet est au mieux modeste, selon les chercheurs de l’étude. Sur la base de ces résultats, les enquêteurs ont refusé de poursuivre des phases supplémentaires de tests cliniques. Ils étudient maintenant d’autres approches, y compris l’édition génétique du génome mitochondrial.
