Comme des millions de personnes le savent de première main, l'effet secondaire le plus courant des vaccins d'ARNm comme le tir Covid-19 est l'inflammation: douleur, rougeur et un jour ou deux de malaise. Mais que se passe-t-il si les vaccins d'ARNm pouvaient être repensés pour contourner complètement cette réponse?
Dans un nouvel article dans Génie biomédical de la natureles chercheurs de l'Université de Pennsylvanie montrent que peaufiner la structure du lipide ionisable, un composant clé des nanoparticules lipidiques (LNP) qui fournissent l'ARNm, non seulement réduit l'inflammation mais augmente également l'efficacité du vaccin pour prévenir ou traiter une gamme de maladies, du COVID-19 au cancer.
Le changement clé? Ajout des groupes de phénol, des composés chimiques aux propriétés anti-inflammatoires trouvées dans des aliments comme l'huile d'olive.
En changeant essentiellement la recette de ces lipides, nous avons pu les faire mieux fonctionner avec moins d'effets secondaires. C'est un gagnant-gagnant. «
Michael J. Mitchell, professeur agrégé en bio-ingénierie (BE) et auteur principal du journal
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Réviser la recette
Jusqu'à présent, les lipides ionisables dans les LNP – l'un des quatre types de lipides dans les LNP, et sans doute les plus importants – ont largement été synthétisés en utilisant des réactions chimiques qui combinent deux composants en une nouvelle molécule, un peu comme deux moitiés d'un sandwich se réunissant.
« Parce que ces processus ont connu un tel succès, il n'y a pas eu beaucoup d'efforts pour rechercher des alternatives », explique Ninqiang Gong, un ancien boursier postdoctoral au Mitchell Lab et co-premier auteur du journal.
En repensant à l'histoire de la chimie, l'équipe a trouvé une approche alternative: la réaction de Mannich, du nom du chimiste allemand qui l'a découvert il y a plus d'un siècle.
Plutôt que deux composants, la réaction de Mannich combine trois précurseurs, permettant une plus grande variété de résultats moléculaires. « Nous avons pu créer des centaines de nouveaux lipides », explique Gong.
L'exploration de cette «bibliothèque» de lipides a conduit l'équipe à découvrir que l'ajout d'un groupe de phénol – une combinaison d'hydrogène et d'oxygène connecté à un anneau de molécules de carbone – a considérablement réduit l'inflammation.
« C'est un peu comme la sauce secrète », explique Gong. « Le groupe phénol réduit non seulement les effets secondaires associés aux LNP, mais améliore leur efficacité. »
Le pouvoir des phénols
Des études antérieures ont montré que les composés contenant des phénols réduisent l'inflammation en annulant les effets nocifs des radicaux libres, des molécules avec des électrons non appariés qui peuvent perturber la chimie du corps.
Trop de radicaux libres et trop peu d'antioxydants entraînent un «stress oxydatif», qui dégrade les protéines, endommage le matériel génétique et peut même tuer des cellules.
En vérifiant divers marqueurs associés au stress oxydatif, les chercheurs ont comparé les effets inflammatoires des LNP formulés en utilisant différents lipides.
« Le LNP le plus performant, que nous avons construit à l'aide d'un lipide ionisable contenant du phénol produit par la réaction de Mannich, a en fait provoqué moins d'inflammation », explique Emily Han, doctorante en BE et co-auteur du journal.
Moins d'inflammation, de performances plus élevées
Avec ces signes encourageants d'une inflammation réduite, les chercheurs ont ensuite testé si les nouveaux lipides amélioraient également les performances des vaccins.
À travers plusieurs expériences, les LNP C-A16, qui incorporaient les LNP lipidiques les plus anti-inflammatoires, ont surperformé les LNP utilisés dans les technologies d'ARNm sur le marché.
« L'abaissement du stress oxydatif permet aux LNP de faire plus facilement leur travail », explique Dongyoon Kim, boursier postdoctoral au Mitchell Lab et co-premier auteur du journal.
Les LNP C-A16 ont non seulement produit des effets durables, mais ont également amélioré l'efficacité des outils d'édition génétique comme CRISPR et la puissance des vaccins pour le traitement du cancer.
Combattre les maladies génétiques, le cancer et le Covid-19
Pour tester dans quelle mesure les nouveaux lipides C-A16 ont travaillé dans un modèle animal, les chercheurs les ont d'abord utilisés pour livrer dans les cellules le gène qui fait briller les lucioles – une expérience classique pour vérifier la force des instructions génétiques.
La lueur chez la souris était environ 15 fois plus brillante par rapport aux LNP utilisées dans ONPattro, un traitement approuvé par la FDA pour l'amylose héréditaire de la transthyrétine (HATTR), une rare maladie hépatique génétique.
Les lipides C-A16 ont également aidé des outils d'édition génétique comme CRISPR font un meilleur travail de réparation du gène défectueux qui provoque Hattr. En fait, ils ont plus que doublé l'efficacité du traitement dans un modèle de souris par rapport aux méthodes d'administration actuelles.
Dans les traitements contre le cancer, les résultats étaient tout aussi frappants. Dans un modèle animal de mélanome, un traitement contre le cancer de l'ARNm livré avec des lipides C-A16 a rétréci les tumeurs trois fois plus efficacement que le même traitement délivré avec les LNP utilisés dans les vaccins Covid-19. Les nouveaux lipides ont également donné un coup de pouce T contre le cancer, les aidant à reconnaître et à détruire les cellules tumorales plus efficacement – et avec moins de stress oxydatif.
Enfin, lorsque l'équipe a utilisé les lipides C-A16 pour préparer les vaccins d'ARNm Covid-19, la réponse immunitaire dans les modèles animaux était cinq fois plus forte qu'avec des formulations standard.
« En causant moins de perturbations aux machines cellulaires, les nouveaux lipides contenant du phénol peuvent améliorer une large gamme d'applications LNP », explique Kim.
Ancienne chimie, nouvelles frontières
En plus d'étudier le potentiel immédiat des nouveaux lipides pour réduire les effets secondaires dans les vaccins de l'ARNm, les chercheurs ont hâte d'explorer comment les processus chimiques négligés comme la réaction de Mannich peuvent débloquer de nouvelles recettes en améliorant le LNP.
« Nous avons essayé d'appliquer une réaction découverte il y a un siècle, et nous avons constaté qu'il pouvait considérablement améliorer les traitements médicaux de pointe », explique Mitchell. « C'est excitant d'imaginer ce qui reste à découvert. »
