Les bactéries intestinales peuvent interagir avec les médicaments thérapeutiques d’une manière qui peut entraîner à la fois une réduction de la capacité microbienne ou une réduction de l’efficacité des médicaments. Par exemple, les médicaments peuvent être inactivés ou transformés chimiquement par le métabolisme bactérien, qui dans certains cas peut alors produire un métabolite toxique, et ils peuvent être séquestrés par les bactéries d’une manière spécifique à l’espèce, bien que cette dernière soit moins bien comprise.
Dans un article de recherche récemment publié dans la revue La nature par Klünemann et al. (8 septembree, 2021), l’interaction de 15 médicaments divers avec 25 souches courantes de bactéries intestinales est étudiée, révélant 70 interactions bactéries-médicaments qui incluent 29 mécanismes entièrement nouveaux non encore signalés.
Bioaccumulation spécifique médicament-bactérie
Les espèces bactériennes ont été sélectionnées pour représenter un microbiote diversifié et sain. Chacun a été exposé en culture à des concentrations de médicament de 50 µM, dans la plage estimée des concentrations trouvées dans le côlon lors d’une administration ordinaire. Les bactéries survivantes ont été séparées du milieu de culture et chacune a été testée par chromatographie liquide ultra-performante, spectroscopie de résonance magnétique nucléaire et spectrométrie de masse, permettant d’évaluer le niveau de bioaccumulation de chaque médicament dans chaque espèce de bactérie.
Dix-sept des médicaments testés se sont avérés épuisés dans le milieu de culture et non dans les bactéries dans la plupart des espèces testées, ce qui implique que l’accumulation s’est produite dans les cellules sans transformation chimique. Par exemple, le médicament antidépresseur duloxétine et le médicament antidiabétique rosiglitazone étaient chacun exclusivement accumulés chez plusieurs espèces. En revanche, le montélukast, un médicament contre l’asthme, et le roflumilast, un médicament contre les maladies pulmonaires obstructives chroniques, s’accumulent chez certaines espèces et se transforment chez d’autres.
Douze autres interactions, entre huit espèces de bactéries et cinq médicaments, ont été notées pour représenter des événements de biotransformation, où le métabolisme de la bactérie avait modifié le médicament. Fusobacterium nucleatum était la seule souche bactérienne à ne présenter aucune interaction d’accumulation avec l’un des médicaments testés et n’a fait l’objet que d’une transformation.
La bioaccumulation altère le métabolisme bactérien
Alors que le mécanisme de biotransformation peut généralement être attribué à l’activité des enzymes métaboliques, la raison de la bioaccumulation des médicaments est moins bien comprise. Pour explorer cela, le groupe de recherche s’est d’abord concentré sur les souches bactériennes dans lesquelles la duloxétine s’est accumulée et a entrepris d’identifier les cibles protéiques du médicament.
Une forme alcynée d’un médicament contenant de la desthiobiotine a été fabriquée pour permettre l’extraction de conjugués médicament-protéine et 55 protéines cibles ont été identifiées. Ceux-ci se sont révélés principalement impliqués dans le métabolisme des acides aminés et la biosynthèse des nucléotides, portant fréquemment des structures destinées à la liaison avec les nucléotides.
Les souches bactériennes qui présentaient une accumulation plus importante se sont avérées avoir une plus grande incidence d’interactions médicament-protéine.
Dans des tests comparatifs, les cellules lysées ont démontré un nombre plus élevé d’interactions médicament-protéine que dans les cellules avec une enveloppe intacte, car plus de protéines dans toute la cellule peuvent être atteintes sans que les protéines passerelles ne bloquent l’entrée, et donc la spécificité observée dans l’accumulation entre les espèces bactériennes est probablement due aux différences de taux d’absorption et d’efflux et de spécificité entre les cellules.
Comme la duloxétine s’est avérée se lier aux enzymes métaboliques, les métabolites produits par chaque souche ont été quantifiés par chromatographie liquide à haute performance-spectrométrie de masse, avec certaines espèces telles que Clostridium saccharolyticum subissant un changement significatif dans leur exo-métabolome que l’état de groupe est comparable à la différence entre les espèces.
La bioaccumulation altère le microbiome
Les interactions métaboliques entre bactéries modulent la composition de la communauté bactérienne. Ainsi, un changement dans le caractère métabolique d’une espèce peut influencer la fréquence d’autres espèces dans la population voisine.
Des communautés contenant cinq espèces de bactéries intestinales, chacune étant bioaccumulée ou inhibée par la duloxétine, respectivement, ont été cultivées et exposées au médicament.
Le groupe a constaté que la composition de la communauté a changé de manière significative, avec E. rectale, l’espèce inhibée par la duloxétine, devenant dominante, multipliant par 100 sa fréquence.
Le profil de métabolite secondaire altéré des espèces bioaccumulables, S. salivarius, a été pensé pour favoriser la croissance de E. rectale.
Plusieurs métabolites ont été identifiés qui ont été épuisés au cours E. rectale croissance et accumulée pendant S. salivarius croissance, y compris l’acide linolénique et l’acide glycocholique, et les métabolites liés aux nucléotides tels que l’uridine-5′-diphosphate. Par conséquent, le profil métabolite altéré de S. salivarius lorsqu’il est exposé à la duloxétine entraîne une croissance accrue de E. rectale.
Pour examiner l’effet d’un métabolisme bactérien altéré, le groupe a exposé des vers ronds (C. elegans) à la duloxétine, qui, en tant qu’inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline, régule le mouvement musculaire chez ces animaux de manière dose-dépendante, permettant d’utiliser la mesure du mouvement pour déduire l’exposition au médicament.
Une espèce bioaccumulable de E. coli chez les hôtes se sont avérés entraîner une baisse des mouvements moins spectaculaire que l’exposition au médicament avec une espèce non accumulatrice, car la séquestration de la duloxétine avec des protéines bactériennes avait réduit la dose efficace du médicament reçu.
