Lorsque la plupart d’entre nous pensent à l’ADN, nous avons une vague idée qu’il est constitué de gènes qui nous confèrent nos caractéristiques physiques, nos particularités comportementales et assurent le fonctionnement de nos cellules et de nos organes.
Mais seul un infime pourcentage de notre ADN – environ 2 % – contient nos quelque 20 000 gènes. Les 98 % restants – connus depuis longtemps sous le nom de génome non codant, ou ADN « indésirable » – comprennent de nombreux commutateurs qui contrôlent le moment et l'intensité de l'expression des gènes.
Des chercheurs de l'UNSW Sydney ont désormais identifié les commutateurs ADN qui aident à contrôler le fonctionnement des astrocytes : ce sont des cellules cérébrales qui soutiennent les neurones et sont connues pour jouer un rôle dans la maladie d'Alzheimer.
Dans une recherche publiée aujourd'hui dans Neurosciences naturellesdes chercheurs de l'École de biotechnologie et des sciences biomoléculaires de l'UNSW ont décrit comment ils ont testé près de 1 000 commutateurs potentiels – des chaînes d'ADN connues sous le nom d'amplificateurs – dans des astrocytes humains cultivés en laboratoire. Les activateurs peuvent être situés très loin du gène qu’ils contrôlent, parfois à des centaines de milliers de lettres d’ADN, ce qui les rend difficiles à étudier.
L’équipe a utilisé CRISPRi, un outil qui vous permet de désactiver de petites sections d’ADN sans le couper, combiné au séquençage de l’ARN unicellulaire, qui mesure l’expression des gènes dans des cellules individuelles. Cette approche leur a permis de tester le fonctionnement de près de 1 000 amplificateurs à la fois.
« Nous avons utilisé CRISPRi pour désactiver les amplificateurs potentiels dans les astrocytes afin de voir s'ils modifiaient l'expression des gènes », explique l'auteur principal, le Dr Nicole Green.
« Et si c'était le cas, alors nous savions que nous avions trouvé un amplificateur fonctionnel et que nous pourrions alors déterminer quel gène – ou quels gènes – il contrôle. C'est ce qui s'est produit pour environ 150 des amplificateurs potentiels que nous avons testés. Et de manière frappante, une grande fraction de ces amplificateurs fonctionnels contrôlaient les gènes impliqués dans la maladie d'Alzheimer. «
Passer de 1 000 candidats à 150 commutateurs réels réduit considérablement les domaines dans lesquels les scientifiques doivent examiner le génome non codant pour trouver des indices sur la génétique de la maladie d'Alzheimer.
« Ces résultats suggèrent que des études similaires sur d'autres types de cellules cérébrales sont nécessaires pour mettre en évidence les amplificateurs fonctionnels dans le vaste espace de l'ADN non codant. »
Lire entre les lignes
Le professeur Irina Voineagu, qui a supervisé l'étude, affirme que les résultats donnent aux chercheurs un catalogue de régions d'ADN qui peuvent également aider à interpréter les résultats d'autres études génétiques.
« Lorsque les chercheurs recherchent des changements génétiques qui expliquent des maladies comme l'hypertension, le diabète et également des troubles psychiatriques et neurodégénératifs comme la maladie d'Alzheimer, nous nous retrouvons souvent avec des changements non pas tant au sein des gènes, mais entre les deux », dit-elle.
Ces régions « intermédiaires » sont les amplificateurs que son équipe a maintenant testés directement dans les astrocytes humains, révélant lesquels contrôlent véritablement les gènes cérébraux importants.
« Nous ne parlons pas encore de thérapies. Mais vous ne pouvez pas les développer sans d'abord comprendre le schéma de câblage. C'est ce que cela nous donne : une vision plus approfondie des circuits de contrôle génétique dans les astrocytes. »
Des changements génétiques à l’IA
Tester près d’un millier d’amplificateurs en laboratoire a été un travail minutieux. Et c’est la première fois qu’un criblage CRISPRi d’amplificateurs de cette ampleur est réalisé dans des cellules cérébrales. Mais une fois le travail de base effectué, les données peuvent être utilisées pour entraîner des outils informatiques afin de prédire quels amplificateurs potentiels sont de véritables commutateurs, ce qui pourrait permettre d'économiser des années de temps expérimental.
« Cet ensemble de données peut aider les biologistes computationnels à tester l'efficacité de leurs modèles de prédiction pour prédire la fonction amplificatrice », explique le professeur Voineagu.
En fait, l'équipe DeepMind de Google utilise déjà l'ensemble de données pour comparer son récent modèle d'apprentissage profond appelé AlphaGenome, ajoute-t-elle.
Outils potentiels pour la thérapie génique
Étant donné que les activateurs spécifiques ne sont actifs que dans des types de cellules spécifiques, leur ciblage pourrait permettre un contrôle précis de l’expression des gènes dans les astrocytes sans affecter les neurones ou d’autres cellules cérébrales.
« Bien que ce ne soit pas encore près d'être utilisé en clinique – et qu'il reste encore beaucoup à faire avant que ces découvertes puissent conduire à des traitements – il existe un précédent clair », déclare le professeur Voineagu.
« Le premier médicament d'édition génétique approuvé pour une maladie du sang – la drépanocytose – cible un activateur spécifique d'un type de cellule. »
Le Dr Green ajoute que la recherche sur les activateurs de l’ADN constitue une direction prometteuse en médecine de précision.
« C'est quelque chose que nous souhaitons examiner plus en profondeur : découvrir quels amplificateurs nous pouvons utiliser pour activer ou désactiver des gènes dans un seul type de cellule cérébrale, et ce, de manière très contrôlée », dit-elle.
