Une récente Nature L’étude de la revue utilise une approche d’apprentissage en profondeur pour explorer les sous-structures chimiques qui ont permis de découvrir des classes structurelles d’antibiotiques.
Étude: Découverte d’une classe structurelle d’antibiotiques avec un apprentissage profond explicable. Crédit d’image : studio de kasarp/Shutterstock.com
Développer de nouveaux antibiotiques
Des études antérieures ont indiqué un intervalle de 38 ans entre l’introduction des fluoroquinolones et des oxazolidinones, démontrant ainsi le temps considérable nécessaire pour découvrir une nouvelle classe structurelle d’antibiotiques. La crise actuelle de la résistance aux antibiotiques a souligné l’importance du développement de nouveaux antibiotiques.
La résistance aux antibiotiques et le manque de nouveaux antibiotiques ont augmenté la morbidité due aux infections bactériennes. En règle générale, les antibiotiques sont découverts sur la base d’une conception rationnelle et guidée par la structure, d’une extraction de produits naturels, d’analyses d’évolution et de phylogénie, d’un criblage à haut débit et in silico écrans utilisant l’apprentissage automatique.
Découvrir de nouveaux agents antibiotiques présentant une grande diversité structurelle d’espace chimique est extrêmement difficile. Des méthodes d’apprentissage profond ont été utilisées pour identifier des antibiotiques potentiels provenant de grandes bibliothèques chimiques afin de surmonter ce défi.
Par exemple, l’halicine et l’abaucine ont été identifiées auprès du Drug Repurposing Hub, qui comprend plus de 6 000 molécules. Cette approche a également été utilisée pour identifier les agents antibactériens de la bibliothèque ZINC15, qui contient environ 107 millions de molécules. La bibliothèque ZINC15 utilisait Chemprop, une plate-forme pour les réseaux de neurones graphiques basés sur des modèles de boîte noire typiques ou des modèles difficiles à interpréter.
L’étude actuelle a appliqué des modèles de réseaux neuronaux graphiques formés avec de grands ensembles de données liés aux mesures de l’activité des antibiotiques et à la cytotoxicité des cellules humaines. L’hypothèse a été émise que les prédictions du modèle pourraient être expliquées par des sous-structures chimiques déterminées à l’aide d’algorithmes de recherche graphique.
Étant donné que les classes d’antibiotiques sont classées en fonction de sous-structures partagées, la présente étude propose que l’identification des sous-structures puisse être utilisée pour expliquer les prédictions du modèle.
Modèles d’activité antibiotique et de cytotoxicité humaine
L’étude actuelle visait à découvrir des classes d’antibiotiques efficaces contre Staphylococcus aureus, une bactérie pathogène à Gram positif. Cette bactérie a été sélectionnée car elle a montré une résistance à de nombreux antibiotiques de première intention et est à l’origine de nombreuses infections nosocomiales difficiles à traiter.
Au total, 39 312 agents antibiotiques de structure diverse ont été testés pour leur activité antibiotique contre une souche de bactérie sensible à la méthicilline. S. aureus. Environ 1,3 % de tous les composés présentaient une activité antibactérienne.
Chemprop a été utilisé pour former des ensembles de réseaux de neurones graphiques. Les données de dépistage ont été utilisées pour des prédictions de classification binaire, indiquant si un nouveau composé peut inhiber la croissance bactérienne en fonction de sa structure chimique.
Le réseau neuronal graphique fonctionne en mettant en œuvre des étapes complexes basées sur les atomes et les liaisons chimiques de chaque molécule. Grâce à des étapes alambiquées, chaque modèle a généré un score de prédiction compris entre zéro et un, indiquant la probabilité de l’activité antibactérienne de la molécule.
Les modèles Chemprop avec des caractéristiques moléculaires calculées par RDKit qui présentent des caractéristiques moléculaires peuvent être utilisés pour prédire l’activité des antibiotiques. Le modèle a surpassé les autres modèles d’apprentissage profond, tels que la forêt aléatoire.
Des modèles orthogonaux ont été utilisés pour prédire la cytotoxicité dans les cellules humaines. Les résultats ont été utilisés pour identifier des composés qui pourraient être efficaces contre S. aureus.
Certains composés se sont révélés cytotoxiques pour les cellules de carcinome hépatique humain (HepG2), les cellules de fibroblastes pulmonaires humains (IMR-90) et les cellules musculaires squelettiques primaires humaines (HSkMC). Comparés à HepG2 et HSkMC, les modèles de cytotoxicité étaient plus prédictifs pour les cellules IMR-90.
Découverte de nouvelles classes structurelles d’antibiotiques
L’étude actuelle a identifié des classes structurelles putatives d’antibiotiques grâce à des explications graphiques des prédictions du modèle d’apprentissage profond. Ces modèles ont été formés sur l’activité antibiotique et la cytotoxicité de 12 076 365 composés.
Plusieurs composés qui ont montré une activité antibactérienne contre S. aureus ont été identifiés. Cependant, une classe structurelle présentait une sélectivité supérieure et la capacité de surmonter la résistance. Il est important de noter que cette classe d’antibiotiques présente également des propriétés chimiques et toxicologiques favorables.
Un modèle murin a révélé que la nouvelle classe structurelle d’antibiotiques était efficace contre le traitement topique et systémique des antibiotiques résistants à la méthicilline. S. aureus (SARM). En outre, les analyses de la relation structure-activité ont indiqué que cette classe structurelle pourrait être optimisée pour une sensibilité et une sélectivité plus élevées contre les agents pathogènes à Gram positif et une perméabilité améliorée contre les agents pathogènes à Gram négatif.
L’étude actuelle a mis en évidence l’efficacité de l’approche d’apprentissage profond dans la découverte de nouvelles classes d’antibiotiques. Une nouvelle classe structurelle d’antibiotiques peut être identifiée sur la base de prédictions d’attaques de composés uniques et d’analyse de leurs sous-structures chimiques. Outre le sous-échantillonnage de l’espace chimique, un autre avantage de cette approche est la capacité d’automatiser l’identification de motifs structurels sans précédent.
Une meilleure compréhension des prédictions fondées sur des graphiques pourrait permettre la découverte de nouvelles classes d’antibiotiques. L’approche actuelle de l’étude pourrait servir de base au développement de prévisions futures à l’aide de modèles d’apprentissage profond.
