La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la cause la plus fréquente de dystrophie musculaire de l'adulte, une maladie génétique qui entraîne une faiblesse musculaire et une atrophie, mais qui affecte également le cerveau, le tractus gastro-intestinal et le cœur. Dans une étude publiée dans le Journal d'investigation clinique Insight, des chercheurs du Baylor College of Medicine se sont concentrés sur les effets du DM1 sur le cœur. Leurs résultats aident à répondre aux questions sur les raisons pour lesquelles la maladie s’aggrave avec le temps et sur la possibilité de réparer les dégâts une fois qu’ils ont commencé.
Les manifestations cardiaques touchent la plupart des patients DM1. Les problèmes cardiaques sont principalement des anomalies de conduction électrique, observées dans jusqu'à 75 % des cas de DM1 chez l'adulte, qui peuvent entraîner des arythmies potentiellement mortelles représentant 25 % de la mortalité et la deuxième cause de décès dans le DM1.
Dr Thomas A. Cooper, auteur correspondant, professeur de pathologie et immunologie, de biologie moléculaire et cellulaire et de physiologie intégrative à Baylor
« DM1 apparaît en raison d'une mutation dans le DMPK gène qui ajoute un triplet répétitif d’éléments constitutifs de l’ADN (CTG) dans le gène. La population non affectée porte entre 5 et 37 répétitions CTG, mais les personnes atteintes de cette maladie en ont entre 50 et plus de 4 000″, a expliqué le premier auteur, le Dr Rong-Chi Hu, chercheur postdoctoral au laboratoire Cooper.
Ce DMPK la mutation conduit à la production de molécules d’ARN défectueuses qui piègent des protéines appelées muscleblind-like (MBNL). On pense que la perte de la fonction MBNL est la principale cause du DM1. Les protéines MBNL aident normalement à traiter l’ARN au cours du développement, notamment en contrôlant la manière dont les gènes sont épissés (coupés et joints), nécessaire au fonctionnement normal des gènes. Lorsque les protéines MBNL sont piégées, elles ne peuvent pas faire leur travail, modifiant ainsi certains aspects du développement.
« On sait que les effets de la maladie s'aggravent avec le temps dans tous les tissus affectés », a déclaré Cooper. « L'une des raisons proposées pour expliquer l'augmentation de la gravité de la maladie au fil du temps est que les répétitions CTG se multiplient et qu'elles sont plus nombreuses : un patient peut naître avec 300 répétitions, mais plus tard dans la vie, il y aura des milliers de répétitions dans certains tissus. À mesure que le nombre de répétitions augmente, l'ARN devient de plus en plus toxique car il séquestre davantage de MBNL. «
Dans la présente étude, Hu, Cooper et leurs collègues ont surveillé la progression des problèmes cardiaques DM1 dans un modèle animal dans lequel l'ARN toxique était exprimé à long terme. Dans ce modèle, le nombre de répétitions n'augmente pas avec le temps, ce qui permet de tester la progression de la maladie sans expansion des répétitions CTG.
« Nous avons suivi la progression de la maladie cardiaque chez ces animaux pendant 14 mois et avons constaté que, dès le début, les souris développaient une hypertrophie cardiaque et des anomalies électriques significatives », a déclaré Hu. « Au fil du temps, leur cœur s'est affaibli, ils ont développé des rythmes potentiellement mortels et une fibrose (cicatrices), et les cavités cardiaques se sont étirées et dilatées. Les souris exposées à long terme à l'ARN toxique ont également eu une vie plus courte que les souris témoins du même âge, en particulier les mâles. «
Il est intéressant de noter que les conséquences moléculaires de la présence de protéines MBNL non fonctionnelles – en particulier un épissage anormal de l’ARN – sont apparues tôt mais ne se sont pas aggravées avec le temps. Cette découverte suggère que la perte de la fonction MBNL n'a pas changé avec le temps et est cohérente avec le nombre stable de répétitions CTG dans ce modèle. « Nous avons conclu que la progression des maladies cardiaques dans ce modèle animal n'est pas due à une perte croissante de la fonction MBNL. Les résultats soutiennent une exploration plus approfondie d'autres contributeurs potentiels à la progression de la maladie », a déclaré Cooper. « Par exemple, une exposition prolongée à l'ARN toxique pourrait causer des dommages cumulatifs au cœur, entraînant un remodelage structurel, une fibrose et un déclin de la fonction. »
Les chercheurs ont également étudié si les dommages causés au cœur pouvaient être inversés. La désactivation de l’ARN toxique permettrait-elle au cœur de récupérer ? Le timing est-il important ?
« Lorsque nous avons désactivé l'ARN après une courte exposition, la taille du cœur, sa fonction électrique et sa structure sont en grande partie revenues à la normale », a déclaré Hu. « C'était encourageant. Lorsque l'ARN a été désactivé après plusieurs mois, la récupération était significative mais incomplète. Bien que l'épissage anormal de l'ARN ait été entièrement corrigé, les changements physiques tels que l'épaississement des parois cardiaques, les retards de conduction et le tissu cicatriciel fibreux n'ont souvent pas été complètement inversés, en particulier chez les souris mâles. La fibrose est une préoccupation car elle perturbe la signalisation électrique et rend plus probables les arythmies mortelles. «
L’étude a également révélé des différences nettes entre les sexes, reflétant ce que l’on observe chez les personnes atteintes de DM1. « Les souris mâles ont généralement développé une maladie cardiaque plus grave, ont présenté des troubles du rythme plus graves et ont eu moins de récupération après la désactivation de la répétition de l'ARN », a déclaré Hu. « Cela met en évidence la nécessité de mieux comprendre comment le sexe biologique influence le risque de maladie cardiaque et la réponse au traitement dans la DM1. »
« Pris ensemble, ces résultats améliorent notre compréhension des maladies cardiaques liées au DM1, montrant qu'elles peuvent s'aggraver en raison d'une exposition prolongée à l'ARN toxique, même si la mutation génétique ne se développe pas », a déclaré Cooper. « Ils montrent également que même si une intervention précoce peut inverser de nombreux problèmes cardiaques, un traitement retardé permet aux dommages de s'accumuler et de devenir plus difficiles à réparer. Cette étude souligne également l'importance d'une surveillance et d'un traitement précoces des symptômes cardiaques dans la DM1. »
Mohammadreza Tabary et Xander HT Wehrens, tous deux du Baylor College of Medicine, ont également contribué à ce travail.
Cette étude a été financée par la Muscular Dystrophy Association (subvention n° 276796), les National Institutes of Health (subventions R01HL147020, R01AR082852, R01HL153350, R01HL160992, R01HL174510, R01HL180477, S10OD032380, UM1HG006348 et R01DK114356), une bourse prédoctorale de la Myotonic Dystrophy Foundation et une bourse prédoctorale de l'American Heart Association (23PRE1020500).
