Le belzutifan a réduit de manière significative le risque de progression du carcinome rénal à cellules claires (ccRCC), le type de cancer du rein le plus courant, chez les patients préalablement traités avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire et des thérapies anti-angiogéniques par rapport à l’évérolimus dans un essai clinique de phase 3. L’essai, dirigé par Toni K. Choueiri, MD, directeur du Lank Center for Genitourinary Cancer au Dana-Farber Cancer Institute, a montré que le risque de progression était réduit de 25 à 26 %.
Les résultats ont été présentés lors du congrès annuel de la Société européenne d’oncologie médicale (ESMO), le 21 octobre 2023, à Madrid, en Espagne.
« C’est un réel progrès pour les patients et cela pourrait conduire à l’approbation de ce médicament pour ce groupe de patients », a déclaré Choueiri, auteur principal de la présentation à Madrid.
Belzutifan, un inhibiteur de HIF-2α, est actuellement approuvé pour les patients atteints d’un carcinome rénal associé à la maladie de Von Hippel-Landau (VHL), une forme de cancer du rein. Le médicament a été initialement étudié et approuvé pour le traitement des patients atteints d’un cancer du rein atteint de la maladie VHL, car ils ont hérité d’une mutation qui inactive le VHL gène, ce qui entraîne une surabondance de HIF-2α dans les cellules.
Lorsqu’il est surabondant dans les cellules, HIF-2α est associé à une activité cancéreuse accrue, telle que la prolifération cellulaire, l’évasion immunitaire, de faibles niveaux d’oxygène (appelée hypoxie) et la formation de vaisseaux sanguins (appelée angiogenèse). William G. Kaelin, Jr., MD, de Dana-Farber, a reçu un prix Nobel de physiologie ou médecine en 2019 pour la découverte du rôle de HIF-2α dans le cancer et d’autres maladies.
Les connaissances dont nous disposons sur l’hypoxie et l’angiogenèse dans le cancer du rein découlent de cette recherche préclinique essentielle menée à Dana-Farber. Faire bénéficier les patients de ces connaissances est très gratifiant. »
Toni K. Choueiri, MD, directeur du Centre Lank pour le cancer génito-urinaire au Dana-Farber Cancer Institute
Même si la mutation qui cause la maladie VHL est héréditaire, les mutations spontanées qui l’inactivent VHL surviennent dans plus de 90 % des tumeurs ccRCC, ce qui suggère qu’un inhibiteur de HIF-2α pourrait également bénéficier aux patients atteints de ccRCC.
Cet essai, appelé LITESPARK-005, a recruté 746 patients atteints d’un ccRCC métastatique qui avaient progressé après un traitement à la fois par un inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI), tel qu’un inhibiteur de PD-1 ou PD-L1, et par un traitement anti-angiogénique. Les ICI et les médicaments anti-angiogéniques sont devenus un élément standard des traitements de première et de deuxième intention pour le ccRCC métastatique, bien que la plupart des patients finissent par connaître une progression de la maladie et nécessitent des options de traitement supplémentaires.
Les patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par belzutifan ou par évérolimus. Lors de la deuxième analyse intermédiaire, après une période médiane de 25,7 mois, les patients prenant du belzutifan étaient 26 % moins susceptibles d’avoir progressé par rapport à ceux prenant de l’évérolimus.
Le taux de réponse global était également plus élevé avec le belzutifan, à 22 % contre 3,5 %, et 13 patients ont présenté une réponse complète avec le belzutifan contre aucun avec l’évérolimus. Les patients prenant du belzutifan étaient également moins susceptibles d’interrompre le traitement en raison d’effets secondaires.
« Ce qui est important, c’est que la qualité de vie a favorisé le belzutifan », explique Choueiri.
Il y a eu une amélioration de la survie globale avec le belzutifan, même si elle n’était pas statistiquement significative.
Cette enquête sur la monothérapie avec le belzutifan fait partie d’une stratégie plus large visant à en savoir plus sur l’efficacité et l’innocuité de l’inhibition de HIF-2α dans le CCR. La stratégie implique plusieurs essais LITESPARK examinant le béluzutifan seul et en association avec d’autres thérapies dans des contextes de maladies naïves et prétraitées. Choueiri a également présenté les résultats actualisés de la phase 2 de LITESPARK-003 au congrès de l’ESMO, qui ont montré que le belzutifan et le cabozantinib présentaient une activité antitumorale durable et un profil de sécurité cohérent avec les observations antérieures publiées précédemment dans The Lancet Oncologie.
Les deux essais sont parrainés par Merck Sharp & Dohme LLC.
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