Une étude internationale majeure a découvert une nouvelle vulnérabilité des cellules cancéreuses de la prostate qui pourrait contribuer à améliorer le traitement de l’un des cancers les plus courants chez les hommes.
La recherche, publiée dans la revue Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS)était dirigé par des scientifiques de l’Université de Flinders en Australie et de l’Université de technologie de Chine du Sud.
Elle révèle que deux enzymes – PDIA1 et PDIA5 – jouent un rôle crucial en aidant les cellules cancéreuses de la prostate à se développer, à survivre et à résister au traitement.
Ces enzymes agissent comme des gardes du corps moléculaires du récepteur des androgènes (AR), une protéine qui alimente le cancer de la prostate. Lorsque PDIA1 et PDIA5 sont bloqués, l’AR devient instable et se décompose, entraînant la mort des cellules cancéreuses et le rétrécissement de la tumeur dans les cellules cultivées en laboratoire et dans les modèles animaux.
L'équipe a également découvert que la combinaison de médicaments bloquant PDIA1 et PDIA5 avec de l'enzalutamide, un médicament largement utilisé contre le cancer de la prostate, augmentait considérablement l'efficacité du traitement.
Nous avons découvert un mécanisme jusqu'alors inconnu que les cellules cancéreuses de la prostate utilisent pour protéger le récepteur des androgènes, qui est un facteur clé de la maladie.
En ciblant ces enzymes, nous pouvons déstabiliser l’AR et rendre les tumeurs plus vulnérables aux thérapies existantes comme l’enzalutamide. »
Luke Selth, auteur principal, professeur, chef de la recherche sur le cancer de la prostate et codirecteur du programme Cancer Impact du Flinders Health and Medical Research Institute
L'auteur principal, le professeur Jianling Xie, qui a commencé la recherche alors qu'il était à l'Université de Flinders, affirme que cette thérapie combinée a bien fonctionné sur des échantillons de tumeurs provenant de patients et sur des souris, ce qui suggère un fort potentiel pour de futurs essais cliniques.
« Il s'agit d'un pas en avant passionnant », déclare le Dr Xie, aujourd'hui à l'Université de technologie de Chine du Sud.
« Nos résultats montrent que PDIA1 et PDIA5 ne contribuent pas seulement à la croissance du cancer, mais qu'ils constituent également des cibles prometteuses pour de nouveaux traitements qui pourraient fonctionner parallèlement aux médicaments existants. »
Il est intéressant de noter que le rôle de ces enzymes va au-delà de la protection du RA. L’étude a révélé que PDIA1 et PDIA5 aident également les cellules cancéreuses à gérer le stress et à maintenir la production d’énergie.
Les bloquer endommage les mitochondries des cellules – les parties de la cellule qui génèrent de l’énergie – et conduit à un stress oxydatif, qui affaiblit encore davantage le cancer.
« Ce double impact de frapper à la fois l'AR et l'approvisionnement énergétique du cancer fait de ces enzymes des cibles particulièrement attractives », ajoute le Dr Xie.
« C'est comme couper à la fois le carburant et le moteur. »
Le professeur Selth ajoute que même si les médicaments actuels qui bloquent PDIA1 et PDIA5 sont prometteurs, des travaux supplémentaires sont nécessaires pour les rendre sûrs et efficaces chez les patients. Certains des composés existants peuvent affecter les cellules saines, c'est pourquoi les futures études se concentreront sur le développement d'inhibiteurs plus sûrs.
Le cancer de la prostate est le deuxième cancer le plus répandu chez les hommes dans le monde. Bien que des traitements tels que l’hormonothérapie et les médicaments ciblant les AR aient aidé de nombreux patients, la résistance à ces thérapies constitue un défi majeur. Cette nouvelle découverte pourrait aider à surmonter cet obstacle et à améliorer les résultats pour les hommes atteints d’un cancer de la prostate avancé.
L'étude a été soutenue par Cancer Council SA, Cancer Council NSW, la Fondation Flinders, la Fondation Movember, la Prostate Cancer Foundation of Australia, la Hospital Research Foundation, Cancer Australia, Masonic Charities Trust, l'Australian Research Council et plusieurs organismes de financement internationaux.
L'étude, 'Les isomérases disulfures de protéines régulent la stabilité des récepteurs androgènes et favorisent la croissance et la survie des cellules cancéreuses de la prostate. par Jianling Xie, Kaikai Shen, Wenken Liang, Zijian Kuang, Raj K. Shrestha, Adrienne R. Hanson, Scott L. Townley, Meiling He, Sishu Yu, Peiwen Zhou, Liangzhen Zhu, Zhiwen Gong, Xiang Ao, Sushma R. Raof, Qing Zhang, Kaijie Chen, Jinfen Wei, Shashikanth Marri, Marten F. Snel, Swati Irani, Liye Chen, Ling Wang, Daniel P. McDougal, John B. Bruning, Minglin Ou, Shaobo Wang, Christopher G. Proud, Hongli Du, Lisa M. Butler et Luke A. Selth, a été publié dans PNAS 2025;122:e2509222122
