Le soi-disant bon cholestérol du corps peut être encore meilleur que nous ne le pensons. De nouvelles recherches de la Washington University School of Medicine à St. Louis suggèrent qu’un type de lipoprotéines de haute densité (HDL) a un rôle jusqu’alors inconnu dans la protection du foie contre les blessures. Ce HDL protège le foie en bloquant les signaux inflammatoires produits par les bactéries intestinales courantes.
L’étude est publiée le 23 juillet dans la revue La science.
Le HDL est surtout connu pour éponger le cholestérol dans le corps et le livrer au foie pour élimination. Mais dans la nouvelle étude, les chercheurs ont identifié un type spécial de HDL appelé HDL3 qui, lorsqu’il est produit par l’intestin, bloque les signaux bactériens intestinaux qui provoquent une inflammation du foie. S’ils ne sont pas bloqués, ces signaux bactériens voyagent de l’intestin vers le foie, où ils activent les cellules immunitaires qui déclenchent un état inflammatoire, ce qui entraîne des dommages au foie.
Même si le HDL a été considéré comme un « bon cholestérol », les médicaments qui augmentent les niveaux globaux de HDL sont tombés en disgrâce ces dernières années en raison d’essais cliniques qui n’ont montré aucun avantage dans les maladies cardiovasculaires. Mais notre étude suggère que l’augmentation des niveaux de ce type spécifique de HDL, et en particulier dans l’intestin, peut être prometteuse pour la protection contre les maladies du foie, qui, comme les maladies cardiaques, sont également un problème de santé chronique majeur. »
Gwendalyn J. Randolph, PhD, auteur principal, professeur émérite d’immunologie Emil R. Unanue
Dans l’étude, les chercheurs ont montré que le HDL3 de l’intestin protège le foie de l’inflammation chez la souris.
Tout type de dommage intestinal peut avoir un impact sur la façon dont un groupe de microbes appelés bactéries à Gram négatif peut affecter le corps. Ces microbes produisent une molécule inflammatoire appelée lipopolysaccharide qui peut voyager jusqu’au foie via la veine porte. La veine porte est le principal vaisseau qui alimente le foie en sang, et elle transporte la plupart des nutriments vers le foie après l’absorption des aliments dans l’intestin. Les substances des microbes intestinaux peuvent voyager avec les nutriments des aliments pour activer les cellules immunitaires qui déclenchent l’inflammation. De cette façon, des éléments du microbiome intestinal peuvent entraîner une maladie du foie, notamment une stéatose hépatique et une fibrose du foie, dans lesquelles le foie développe du tissu cicatriciel.
Randolph s’est intéressé à ce sujet grâce à une collaboration avec deux chirurgiens de l’Université de Washington, Emily J. Onufer, MD, résidente en chirurgie, et Brad W. Warner, MD, Jessie L. Ternberg PhD, MD, professeur distingué de chirurgie pédiatrique et chef chirurgien à l’hôpital pour enfants de St. Louis, tous deux co-auteurs de l’étude. Certains nourrissons prématurés développent une maladie potentiellement mortelle appelée entérocolite nécrosante, une inflammation de l’intestin qui peut nécessiter l’ablation chirurgicale d’une partie de l’intestin. Même après une chirurgie intestinale réussie, ces bébés développent souvent une maladie du foie, et Onufer et Warner ont voulu comprendre pourquoi.
« Ils étudiaient ce problème dans un modèle murin de la maladie : ils enlèvent une partie de l’intestin grêle chez la souris et étudient la fibrose hépatique qui en résulte », a déclaré Randolph. « Il y avait des indices dans la littérature selon lesquels le HDL pourrait interférer avec la détection du lipopolysaccharide par les cellules immunitaires et que le récepteur du lipopolysaccharide pourrait être lié à une maladie du foie après la chirurgie intestinale.
« Cependant, personne ne pensait que le HDL passerait directement de l’intestin au foie, ce qui nécessite qu’il pénètre dans la veine porte », a-t-elle déclaré. « Dans d’autres tissus, le HDL traverse un autre type de vaisseau appelé vaisseau lymphatique qui, dans l’intestin, ne se connecte pas au foie. Nous avons un très bel outil dans notre laboratoire qui nous permet de faire la lumière sur différents organes et suivre le HDL à partir de cet organe. Nous voulions donc faire la lumière sur l’intestin et voir comment le HDL part et où il va à partir de là. C’est ainsi que nous avons montré que le HDL3 ne sort que par la veine porte pour aller directement au foie. «
Au fur et à mesure que le HDL3 effectue ce court voyage dans la veine porte, il se lie à une protéine appelée LBP – protéine de liaison aux lipopolysaccharides – qui se lie au lipopolysaccharide nocif. Lorsque le lipopolysaccharide nocif est lié à ce complexe, il est empêché d’activer les cellules immunitaires appelées cellules de Kupffer. Ce sont des macrophages qui résident dans le foie et, lorsqu’ils sont activés par un lipopolysaccharide, peuvent entraîner une inflammation du foie.
En tant que complexe de protéines et de graisses, HDL3 utilise son partenariat avec LBP pour se lier au lipopolysaccharide. Lorsque la LBP fait partie du complexe HDL3, elle empêche la molécule bactérienne nocive d’activer les cellules de Kupffer du foie et d’induire une inflammation, selon des expériences menées par le premier auteur Yong-Hyun Han, PhD, lorsqu’il était chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Randolph. Han est maintenant membre de la faculté de l’Université nationale de Kangwon en Corée du Sud.
« Nous pensons que la LBP, uniquement lorsqu’elle est liée à HDL3, fait obstacle physiquement, de sorte que le lipopolysaccharide ne peut pas activer les cellules immunitaires inflammatoires », a déclaré Han. « HDL3 cache essentiellement la molécule nocive. Cependant, si LBP se lie au lipopolysaccharide et que HDL3 n’est pas présent, LBP ne peut pas faire obstacle. Sans HDL3, LBP va déclencher une inflammation plus forte. «
Les chercheurs ont montré que les lésions hépatiques sont pires lorsque le HDL3 de l’intestin est réduit, par exemple lors de l’ablation chirurgicale d’une partie de l’intestin.
« L’opération semble causer deux problèmes », a déclaré Randolph. « Un intestin plus court signifie qu’il produit moins de HDL3, et la chirurgie elle-même entraîne un état préjudiciable dans l’intestin, ce qui permet à plus de lipopolysaccharides de se répandre dans le sang porte. Lorsque vous retirez la partie de l’intestin qui produit le plus de HDL3, vous obtenir les pires résultats pour le foie. Lorsque vous avez une souris qui ne peut pas produire génétiquement de HDL3, l’inflammation du foie est également pire. Nous voulions également voir si cette dynamique était présente dans d’autres formes de lésions intestinales, nous avons donc examiné des modèles murins d’un régime gras et maladie alcoolique du foie. »
Dans tous ces modèles de lésion intestinale, les chercheurs ont découvert que le HDL3 était protecteur, se liant au lipopolysaccharide supplémentaire libéré par l’intestin blessé et bloquant ses effets inflammatoires en aval dans le foie.
Les chercheurs ont en outre montré que les mêmes complexes moléculaires protecteurs étaient présents dans les échantillons de sang humain, suggérant qu’un mécanisme similaire est présent chez les humains. Ils ont également utilisé un composé médicamenteux pour augmenter le HDL3 dans les intestins des souris et l’ont trouvé protecteur contre différents types de lésions hépatiques. Bien que le médicament ne soit disponible que pour la recherche animale, l’étude révèle de nouvelles possibilités de traitement ou de prévention des maladies du foie, qu’elles proviennent de dommages à l’intestin causés par des régimes riches en graisses, une surconsommation d’alcool ou des blessures physiques, telles que la chirurgie.
« Nous espérons que HDL3 pourra servir de cible dans les futures thérapies pour les maladies du foie », a déclaré Randolph. « Nous poursuivons nos recherches pour mieux comprendre les détails de ce processus unique. »
