La maladie d'Alzheimer (MA), principale cause de démence, touche près de 40 millions de personnes dans le monde, entraînant une perte progressive de mémoire et d'autonomie. Malgré des recherches approfondies au cours des dernières décennies, aucun traitement n’a été trouvé pour arrêter ou inverser la progression de cette maladie dévastatrice.
Dans la MA, la protéine tau est un contributeur majeur au dysfonctionnement neuronal. Tau joue généralement un rôle crucial dans le maintien de la stabilité de la structure interne des neurones, tout comme les voies ferrées aident les trains à maintenir leur cap. Cependant, dans certaines maladies, la protéine tau subit des modifications anormales et commence à s'agréger, perturbant ce système de transport, entraînant ainsi des lésions neuronales et des pertes de mémoire ultérieures.
Une équipe internationale de chercheurs a rapporté un nouveau mécanisme par lequel la stimulation du métabolite naturel NAD⁺ peut protéger le cerveau de la dégénérescence associée à la MA. Leur article, intitulé « NAD⁺ inverse les déficits neurologiques de la maladie d'Alzheimer via la régulation de l'épissage alternatif différentiel de l'ARN d'EVA1C », est publié dans la célèbre revue Avancées scientifiques.
L'équipe est dirigée par le professeur agrégé Evandro Fei Fang de l'université d'Oslo et de l'hôpital universitaire d'Akershus, en Norvège, en collaboration avec le professeur Oscar Junhong Luo de l'université de Jinan, en Chine, et le professeur agrégé Joana M. Silva de l'université du Minho, au Portugal.
Sommaire
Comment le NAD⁺ soutient la santé cérébrale
Le NAD⁺ (Nicotinamide adénine dinucléotide, forme oxydée) est un métabolite vital impliqué dans le métabolisme énergétique et la résilience neuronale de l'organisme. Elle diminue normalement avec l’âge et notamment dans diverses maladies neurodégénératives.
Des études préliminaires ont montré qu'une supplémentation en précurseurs du NAD⁺, tels que le nicotinamide riboside (NR) ou le nicotinamide mononucléotide (NMN), peut offrir des avantages thérapeutiques dans les modèles animaux de la MA et dans les premiers essais cliniques. Cependant, les mécanismes moléculaires à l’origine de ces avantages restent largement flous. »
Alice Ruixue Ai, Université d'Oslo
La nouvelle étude révèle que NAD⁺ fonctionne via une voie d’épissage d’ARN jusqu’alors non identifiée. Cette voie est régulée par une protéine appelée EVA1C, qui joue un rôle essentiel dans le processus d'épissage de l'ARN. L'épissage de l'ARN permet à un seul gène de produire plusieurs isoformes d'une protéine, et une isoforme peut présenter des effets distinctifs par rapport aux autres isoformes. Sa dérégulation est l’un des facteurs de risque de MA les plus récemment reconnus.
Les chercheurs ont découvert que lorsque les niveaux de NAD⁺ augmentent, EVA1C aide à corriger les erreurs d’épissage de l’ARN. Ce processus de restauration améliore la fonction de centaines de gènes, dont beaucoup sont cruciaux pour la santé du cerveau, ce qui peut aider à inverser les dommages neurodégénératifs causés par la protéine tau.
Validation inter-espèces, des vers aux souris en passant par le cerveau humain
Pour démontrer l’impact de ce mécanisme, les chercheurs ont utilisé une approche globale comprenant des prédictions informatiques et une validation sur différents modèles animaux, notamment des vers, des souris ainsi que des échantillons de cerveau humain.
Ils ont d’abord identifié des changements liés à l’âge dans l’épissage de l’ARN chez un type spécifique de ver. Ils ont découvert que l’ajout de NAD⁺ pourrait corriger les problèmes d’épissage causés par la protéine tau toxique. Chez les souris présentant des mutations liées à la protéine tau, les suppléments NAD⁺ ont amélioré l’épissage de l’ARN, restauré la fonction cérébrale et amélioré les performances de la mémoire. « Nous avons notamment constaté que lorsque le gène EVA1C était inhibé, ces avantages étaient perdus, confirmant qu'EVA1C est essentiel pour la neuroprotection médiée par NAD⁺ », explique le professeur agrégé Evandro Fei Fang-Stavem.
Conformément à ces études animales, les niveaux d’EVA1C ont été considérablement réduits dans les cellules cérébrales des personnes atteintes de MA précoce.
Utiliser l’IA pour découvrir le mécanisme
Pour étudier plus en détail le fonctionnement d'EVA1C, l'équipe a utilisé une plateforme basée sur l'IA pour prédire comment les protéines interagissent les unes avec les autres, en analysant les données structurelles, séquentielles et évolutives de millions de protéines. Cette analyse a révélé que NAD⁺ favorise une forme spécifique d'EVA1C qui se lie efficacement aux protéines essentielles, qui jouent un rôle central dans le repliement et la clairance des protéines. Ce lien relie l’homéostasie métabolique, les processus d’épissage de l’ARN et la gestion des protéines, trois processus gravement altérés dans la MA.
Vers de nouveaux traitements contre la maladie d'Alzheimer
En établissant le lien entre NAD⁺ et EVA1C, cette étude jette les bases du développement de nouvelles thérapies et de l’optimisation des stratégies d’augmentation du NAD⁺ chez l’homme. « Nous proposons que le maintien des niveaux de NAD⁺ pourrait aider à préserver l'identité neuronale et à retarder le déclin cognitif, ouvrant la voie à des traitements combinés pour améliorer l'épissage de l'ARN », explique Ai.
