Cette nouvelle publication d’articles de Acta Pharmaceutica Sinica Bdiscute du ciblage d’une nouvelle isoforme alternative inductible de GPX4 pour soulager la ferroptose et traiter la stéatose hépatique associée au métabolisme.
La stéatose hépatique associée au métabolisme (MAFLD), qui était auparavant connue sous le nom de stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), représente un problème de santé majeur dans le monde avec un traitement limité. Les auteurs de cet article fournissent des preuves que la ferroptose, une nouvelle forme de mort cellulaire régulée caractérisée par une peroxydation lipidique induite par le fer, a été activée de manière globale dans les tissus hépatiques des patients MAFLD.
Le canonique-GPX4 (cGPX4), qui est le contrôleur négatif le plus important de la ferroptose, est régulé à la baisse au niveau des protéines mais pas au niveau de l’ARNm. Fait intéressant, une variante de transcrit GPX4 non canonique est induite (inductible-GPX4, iGPX4) en condition MAFLD. Les pathologies MAFLD induites par un régime riche en graisses et en fructose / saccharose (HFFD) et un régime déficient en méthionine / choline (MCD), y compris le ballonnement hépatocellulaire, la stéatohépatite et la fibrose, ont été atténuées et aggravées, respectivement, chez les souris cGPX4 et iGPX4. Les isoformes cGPX4 et iGPX4 ont également montré des effets opposés sur le stress oxydatif et la ferroptose dans les hépatocytes.
Le renversement d’iGPX4 par le siARN a atténué le stress lipidique, la ferroptose et les lésions cellulaires. Mécaniquement, l’iGPX4 déclenché interagit avec cGPX4 pour faciliter la transformation de cGPX4 d’un monomère enzymatique-actif en oligomères enzymatique-inactifs lors d’un stress lipidique, et favorise ainsi la ferroptose. Les analyses de co-immunoprécipitation et de nano LC-MS/MS ont confirmé l’interaction entre iGPX4 et cGPX4.
Ces résultats révèlent un rôle préjudiciable de l’isoforme GPX4 non canonique dans la ferroptose et indiquent que le ciblage sélectif de l’iGPX4 peut être une stratégie thérapeutique prometteuse pour la MAFLD.
