Une étude du National Eye Institute (NEI) a identifié des variantes génétiques rares qui pourraient indiquer l’un des mécanismes généraux à l’origine de la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), une cause fréquente de perte de vision chez les personnes âgées. Les variants génèrent des protéines malformées qui altèrent la stabilité du complexe d’attaque membranaire (MAC), ce qui peut entraîner une réponse inflammatoire chronique dans la rétine. Les résultats, publiés dans la revue iScience, désignent le MAC comme une cible thérapeutique potentielle pour ralentir ou prévenir le développement de la DMLA. NEI fait partie des National Institutes of Health.
Il existe de nombreuses variantes génétiques connues qui augmentent ou diminuent le risque de contracter la DMLA chez un individu ; cependant, la contribution de chacun de ces changements génétiques à la DMLA est faible.
Pour découvrir des variantes génétiques – et des protéines – ayant un lien direct avec la maladie, Anand Swaroop, Ph.D., chef du laboratoire de neurobiologie, neurodégénérescence et réparation de NEI et auteur principal de l’étude, a entrepris une collaboration avec Michael Klein, MD, un clinicien de pointe en DMLA à l’Université des sciences de la santé de l’Oregon (OHSU), à Portland. Klein a recueilli des informations cliniques sur des centaines de patients, ainsi que sur des familles comptant un grand nombre de personnes atteintes de DMLA. Swaroop, Klein et ses collègues ont recherché des familles porteuses de variantes très rares à l’origine de la DMLA, où l’effet de la variante du gène est très fort et où la variante affecte directement la structure et la fonction des protéines. Ce type de variante rare peut révéler la cause profonde de la maladie.
« Bien que nous connaissions de nombreuses variantes génétiques qui affectent le risque de DMLA, seules quelques-unes ont indiqué directement des altérations des protéines pouvant causer la DMLA », a déclaré Swaroop. « En examinant de grandes familles avec des variantes ultra-rares qui suivent de près la maladie d’une génération à l’autre, nous avons trouvé deux protéines qui pourraient être directement à l’origine de la pathologie de la DMLA chez les patients touchés. Ces protéines pourraient être des cibles pour de futurs médicaments.
Bien qu’il existe actuellement des traitements pour ralentir la perte de vision chez les personnes atteintes de la forme humide de la DMLA, il n’existe aucun traitement pour la plupart des patients et aucun remède ne permet de guérir la maladie.
Swaroop, Klein et leurs collègues ont découvert que dans quatre familles, les personnes atteintes de DMLA présentaient des mutations dans l’une des deux protéines qui forment une extrémité du MAC : C8-alpha et C8-bêta. L’équipe a découvert que les variantes des quatre familles AMD affectaient toutes la capacité des protéines C8 à se coller les unes aux autres, ce qui peut modifier le comportement du MAC dans la rétine de l’œil.
MAC forme un pore circulaire, fermé à une extrémité par les protéines C8 ; le pore MAC permet le flux d’ions à travers la membrane externe des cellules. Ce pore est la dernière étape de la « cascade du complément », une partie du système immunitaire qui aide le corps à se défendre contre les agents pathogènes. Bien que les scientifiques aient initialement pensé que la seule fonction du MAC était de s’insérer dans les membranes cellulaires bactériennes et de tuer l’agent pathogène, des preuves plus récentes montrent que le MAC joue un rôle complexe dans la régulation des processus inflammatoires dans des tissus comme la rétine.
Les données génétiques des études sur les maladies oculaires liées à l’âge de NEI ont suggéré des rôles pour les protéines C8, ainsi que d’autres protéines plus haut dans la cascade du complément, dans la DMLA. Étant donné que le MAC est la dernière étape de la cascade du complément, les variants affectant l’une des protéines du complément peuvent se canaliser pour modifier la fonction du MAC. Les chercheurs pensent que trop ou trop peu de MAC stable dans la rétine peut entraîner une inflammation destructrice, qui à son tour entraîne la progression de la DMLA.
Étant donné que le MAC est la fin de la voie du complément du système immunitaire, et parce qu’il existe un lien si fort entre ces variantes rares et la maladie, nous pensons que le cibler peut être une stratégie plus efficace pour contrôler la DMLA. Avec un médicament à petite molécule, nous pourrions être en mesure de contrôler la force avec laquelle le MAC entraîne l’inflammation et, à partir de là, de ralentir la progression de la DMLA. »
Anand Swaroop, Ph.D., chef du laboratoire de neurobiologie, de neurodégénérescence et de réparation de NEI
La recherche a été financée par le National Eye Institute, ainsi que par Research to Prevent Blindness, la Retina Research Foundation et le Casey Eye Institute Macular Degeneration Center.
