Une molécule unique des étoiles de mer est prometteuse de tuer les cellules cancéreuses de la prostate difficiles et de stimuler les effets de chimiothérapie, offrant un nouvel espoir pour lutter contre la maladie résistante au traitement.
Dans une étude récente publiée dans la revue Rapports scientifiquesun groupe de chercheurs a testé l'efficacité anticancéreuse, les mécanismes et la valeur combinatoire du Pacificusoside C (PAC) et des Cucumariosides C1 (CUC1) / CUC2 dans des modèles résistants au cancer de la prostate.
Sommaire
Arrière-plan
Plus de 1,3 million d'hommes reçoivent un diagnostic de cancer de la prostate chaque année, ce qui en fait l'une des cinq tumeurs malignes les plus meurtrières pour les hommes. La thérapie par privation androgène (ADT) plus les inhibiteurs de la voie des récepteurs des androgènes (AR) (ARPI) achètent du temps, mais la plupart des tumeurs deviennent un cancer de la prostate variant (AVPC) résistant aux médicaments, résistant à la castration ou agressive.
Les principaux programmes de résistance tels que le facteur nucléaire κ-Light-Chain-Enhancer des cellules B activés (NF-κB), la cible mécaniste de la phosphatidylinositol 3-kinase / protéine b / b / la rapamycine (PI3K / AKT / MTOR), et la transition épithéliale-mésenchymale (EMT) restent difficiles au sirence.
Les glycosides du triterpéène marin peuvent perturber les membranes cellulaires à des concentrations cytotoxiques et moduler les cascades de survie à des doses sous-létales, faisant allusion à une solution provenant de l'océan. Ces composés, que l'étoile de mer acquiert par son régime alimentaire de concombres de mer plutôt que de les produire lui-même, justifient un travail préclinique pour évaluer leur potentiel en tant qu'agents thérapeutiques.
À propos de l'étude
Dans la présente étude, PAC, CUC1 et CUC2 ont été purifiés à partir de l'étoile de mer Solaster Pacificus. Les modèles de cancer de la prostate comprenaient le carcinome ganglionnaire lymphatique de la prostate (LNCAP), le cancer vertébral de la prostate (VCAP), Case Western Reserve-22 Variant 1 (22RV1), le cancer de la prostate (PC3) avec son dérivé docétaxel-résistant à la docétaxel et le PC3-docéta-docéta (DR) et le PC3-docéta-docétate et le DU-45, et le PROSTATATAl (DU145).
Les contrôles ont utilisé la lignée cellulaire épithéliale des tissus normaux de la prostate (PNT2), la lignée cellulaire épithéliale de la prostate Rowell 1 (RWPE-1), les fibroblastes de la souche 9 (MRC-9) de la souche 9 (MRC-9) du Conseil médical (MRC-9), et des reins embryonnaires humains 293 exprimant la culture similaire 40 Antigène T grand T (HEK293t), toutes les conditions de culture standard.
La viabilité après 48 h d'exposition au médicament a été quantifiée avec le dosage du bromure (MTT) à 3- (4,5-diméthylthiazol-2-yl) -2,5-diphényltétrazolium (MTT) et les concentrations inhibitrices de demi-maximale (IC50) ont été calculées par régression non linéaire. L'absorbance a été mesurée sur un lecteur F200PRO infini, et l'analyse unidirectionnelle de la variance a évalué la signification. Un test d'efflux d'ester de calcéine-acétoxyméthyle a sondé si les glycosides inhibaient ou échouaient le transport de la glycoprotéine P (P-gp) dans les cellules PC3-DR, avec tariquidar et docétaxel comme témoins positifs.
L'activité de la sérine / thréonine kinase (STK) a été profilée sur des microarrays PAMSTAT-12 après une exposition de deux heures de 22RV1 à CUC1 à deux fois son IC50; Les modèles de peptide phosphorylé ont été analysés en bionavigateur. Cela représente la première étude examinant les effets des glycosides du triterpène sur le kinome de cellules cancéreuses.
Des paysages d'interaction médicamenteuse ont été générés par les cellules de co-traitement PC3-DR et 22RV1 avec CUC1 plus cisplatine, carboplatine, docétaxel ou cabazitaxel; Les scores de synergie de puissance d'interaction zéro (ZIP) ont été extraits avec SynergyFinder 3.0. Toutes les expériences ont utilisé trois répliques biologiques et des contrôles de véhicules de diméthyl sulfoxyde (DMSO).
Résultats de l'étude
CUC1 était le glycoside le plus puissant, car sur six lignées de cancer de la prostate, ses valeurs IC50 ont duré 0,25 à 5,7 µm, tandis que PAC et CUC2 nécessitaient des doses plus élevées. Les cellules PC3 et DU145 réfractaires hormonales étaient aussi sensibles que les cellules LNCAP dépendantes de l'androgène, et les cellules PC3-DR résistantes aux docétaxels ont montré une perte de sensibilité de 3,6 fois, indiquant une résistance croisée minimale. Cependant, il est important de noter que l'indice de sélectivité de CUC1 de 0,7 et le cisplatine de 0,88 suggèrent que les deux composés étaient légèrement plus cytotoxiques aux cellules non cancéreuses, ne présentant aucune sélectivité prononcée par cancer-cellule. PAC et CUC2 étaient encore moins discriminatoires. Les tests de calcéine-efflux ont démontré que CUC1 n'a ni inhibé ni exporté par P-gp; Tariquidar a restauré le docétaxel mais pas la puissance CUC1, confirmant un mécanisme indépendant de la P-gp.
Le profilage du kinome à court terme à des doses sous-létales (2 heures) a révélé que CUC1 activait le stress, la nécroptose, le métabolique, le cytosquelette, la mitophagie et le stks immunitaire STKS de κB-Kinase Alpha / Beta / Epsilon (IKKα / β / ε), le contrôle de la lignée de la lignée de la lignée (Mlkl), le contrôle de la lignée de la lignée de lignée (Mlkl), le contrôle de la lignée de la lignée (Mlkl), le contrôle de la lignée de la lignée (Mlkl), le contrôle de la lignée de la lignée (Mlkl), le contrôle de la lignée de la lignée) non-répression 2 (GCN2), protéine kinase-1 dépendant du 3-phosphoinositide (PDK1), protéine kinase rho-associée (Rhok), kinase 1 induite par PTEN (Pink1) et Pitslre. Le test a prédit et Western blot a confirmé une inhibition spécifique de p38 et de kinase 1/2 régulée par le signal extracellulaire (ERK1 / 2) sans modifications de la kinase N-terminale C-Jun (JNK1 / 2).
Les chercheurs suggèrent que cette inhibition du MAPK peut être un effet secondaire plutôt que le ciblage moléculaire direct. Le document note que les cellules résistantes au taxane ont modifié le métabolisme du cholestérol, ce qui pourrait affecter la sensibilité aux composés de type saponine, bien que le mécanisme spécifique reliant cela à l'inhibition de MAPK reste spéculatif. L'activité persistante ERK1 / 2 et P38 entraîne une résistance au taxane, donc ce double blocage a suggéré une valeur combinatoire.
Les cartes de synergie ont soutenu l'hypothèse. Dans les cellules PC3-DR, CUC1 a montré des interactions dépendantes de la concentration: le cisplatine, le carboplatine, le docétaxel et la cytotoxicité de la cabazitaxel et la cytotoxicité à des doses plus élevées, produisant des scores Δ ZIP> 10 à travers les paires de dose multiples, tout en montrant des effets additifs à des concentrations plus faibles; Les cellules 22RV1 ont montré globalement les effets additifs principalement, avec seulement un antagonisme mineur à CUC1 à faible dose plus la cabazitaxel (valeur δ de -10,7).
Le polymérase polymérase (PARP) et la caspase-3 de polymérase (PARP) et la caspase-3 de la polymérase (PARP) et de la caspase-3 (PARP) et de la caspase-3, confirmant l'apoptose, tandis que l'exposition précoce de 2 heures était non létale, indiquant que le remodelage de la kinase précède la mort. Malgré la correspondance de l'indice de sélectivité limité du cisplatine, CUC1 a évité la réticulation de l'acide désoxyribonucléique (ADN).
Contrairement à de nombreuses saponines, le glycoside est resté actif dans le milieu contenant du sérum et l'intégrité de la membrane préservée à des doses sous-létales, permettant des tests mécanistes. Sa capacité à déclencher des marqueurs apoptotiques et nécroptotiques suggère des programmes de mort parallèle qui pourraient potentiellement freiner l'évolution de la résistance.
Collectivement, CUC1 fournit une cytotoxicité micromolaire à sous-sub-micromolaire à travers divers phénotypes de cancer de la prostate, contourne les pompes de résistance majeures, recâble les voies de survie centrales et montre une synergisation dose-dépendante avec des chimiothérapies de première et ultérieure.
Conclusions
Pac et CUC1 / CUC2 à partir de Solaster Pacificus représentent des candidats prometteurs pour l'arsenal anticancéreux contre les tumeurs de la prostate qui échappent aux normes actuelles. Dans cette étude in vitro à un stade précoce, CUC1 a contourné la P-gp, bloqué les protéines activées par ERK1 / 2 et P38 et les protéines kinases activées par le mitogène et une chimiothérapie à base de taxane amplifiée.
Ces actions se traduisent en cytotoxicité à faible micromolaire à travers les modèles indépendants des androgènes, DR et AR-Splice-variant positif, bien qu'avec une sélectivité limité par le cancer des cellules par rapport aux cellules non malignes.
Le mécanisme multiforme impliquant des effets membranaires plus le recâblage de contrainte-kinase coordonnée peut ralentir l'évolution de la résistance. Compte tenu du fardeau mondial du cancer de la prostate réfractaire des médicaments, des recherches supplémentaires, y compris des études de sécurité et d'efficacité in vivo, sont nécessaires avant de traduire les glycosides de triterpène marin en thérapies potentielles adaptées à la combinaison qui pourraient améliorer la survie et préserver la qualité de vie pour les patients affectés.
