Une nouvelle étude utilisant un modèle murin a révélé que l’absence de la protéine angiopoietin-like 4 (ANGPTL4) au cours du développement déclenche une reprogrammation durable du système immunitaire qui protège contre l’inflammation intestinale. Les résultats de l'étude menée en Le Journal américain de pathologiepublié par Elsevier, pourrait avoir des implications importantes pour l'identification de signatures moléculaires ou cellulaires qui prédisent la susceptibilité à la maladie, et pour le développement de stratégies thérapeutiques qui renforcent les programmes immunitaires protecteurs dans les maladies inflammatoires de l'intestin et le cancer colorectal provoqué par l'inflammation.
ANGPTL4 est une glycoprotéine sécrétée principalement reconnue pour son rôle central dans le métabolisme lipidique. Au-delà de ses fonctions métaboliques, ANGPTL4 est important pour la stabilité et la santé des tissus (homéostasie) et a été impliqué dans divers processus pathologiques, notamment le cancer, la cicatrisation des plaies, l'inflammation pulmonaire, l'athérosclérose et notamment l'homéostasie intestinale.
L’intestin est un organe important pour l’absorption des nutriments et la défense immunitaire, qui est continuellement exposé à une multitude d’antigènes et de microbes. Les perturbations de l’homéostasie intestinale peuvent entraîner des conséquences pathologiques, telles qu’une maladie inflammatoire de l’intestin et une colite, une inflammation prolongée augmentant le risque de cancer colorectal.
Des recherches antérieures sur Angptl4 des souris knock-out (avec le gène « désactivé ») ont découvert des résultats frappants ; alors que certains chiots sont morts au cours des deux premières semaines de leur vie en raison d'un développement lymphatique intestinal altéré et d'une inflammation intestinale sévère, les survivants se sont développés normalement sans défauts lymphatiques évidents.
Alors que les études antérieures portaient principalement sur les souris ayant développé des complications mortelles au début de leur vie, cette étude a examiné la santé à long terme des souris survivantes. Angptl4 souris knock-out.
« Nous avons émis l'hypothèse que les survivants Angptl4 Les souris knock-out pourraient subir une adaptation développementale qui leur permettra de surmonter ces premiers problèmes intestinaux », explique le co-chercheur principal Hoon-Ki Sung, MD, PhD, The Hospital for Sick Children et Département de médecine de laboratoire et de pathobiologie, Université de Toronto, Canada. « Cela nous a amenés à nous demander comment ces souris knock-out survivantes réagissent plus tard dans la vie lorsqu'elles sont confrontées à une inflammation intestinale, et quelles sont les conséquences à long terme de Angptl4 carence dans les contextes inflammatoires.
De manière inattendue, ces souris étaient fortement protégées contre l’inflammation intestinale et les tumeurs du côlon provoquées par l’inflammation, par rapport aux témoins normaux de type sauvage. Cette protection a été associée à un changement de comportement des macrophages (un type de cellule immunitaire) vers un état alternativement activé, ce qui suggère que des réponses immunitaires altérées contribuent à réduire la gravité de la maladie et la formation de tumeurs.
Une nouveauté majeure de notre étude est que l’inflammation intestinale ressentie au cours du développement peut façonner la programmation immunitaire à long terme, entraînant une résistance accrue aux problèmes inflammatoires récurrents plus tard dans la vie. Comprendre comment les événements inflammatoires du début de la vie « entraînent » ou reprogramment les réponses immunitaires intestinales peut révéler de nouveaux mécanismes par lesquels le corps se prépare à de futures insultes inflammatoires.
Joe Eun Son, PhD, co-chercheur principal, Département de bioconvergence avancée, Kyungpook National University Daegu, République de Corée
Pour évaluer la pertinence clinique dans le cancer colorectal humain, l'ensemble de données sur l'adénocarcinome colorectal du Cancer Genome Atlas a été analysé, montrant que de faibles niveaux d'expression d'ANGPTL4 étaient en corrélation avec des niveaux inflammatoires plus faibles et des taux de survie améliorés dans l'adénocarcinome colorectal humain.
Ces résultats présentent un impact jusqu’alors méconnu de Angptl4 déficit dans la pathogenèse intestinale et soutiennent le concept d'immunité entraînée (programmation épigénétique), dans lequel des expositions précoces peuvent induire une reprogrammation durable du système immunitaire inné.
« Notre étude met en valeur l'importance d'ANGPTL4 en tant que biomarqueur pronostique de l'inflammation intestinale et du cancer colorectal. Comprendre les rôles distincts d'ANGPTL4 dans différents tissus sera crucial pour développer des thérapies ciblées qui maximisent les bénéfices tout en minimisant les effets indésirables », conclut le Dr Son.
