Dans une récente étude publiée sur bioRxiv* serveur de pré-impression, les chercheurs fournissent la première preuve préclinique de l’utilité des antagonistes du récepteur couplé à la protéine G 183 (GPR183), également connu sous le nom de gène 2 induit par le virus d’Epstein-Barr (EBI2), dans la réduction de la maladie à coronavirus 2019 (COVID -19) gravité.
Étude : Les oxystérols entraînent une inflammation via GPR183 lors d’une infection par le virus de la grippe et le SRAS-CoV-2. Crédit d’image : Andrii Vodolazhskyi/Shutterstock
Sommaire
Arrière plan
L’infection par le virus de la grippe A (IAV) et le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) entraîne la production de cholestérols oxydés, ou oxystérols, tels que le 7α,25-dihydroxycholestérol (7α,25-OHC), qui sont marqueurs de l’inflammation pulmonaire.
Des études ont montré que l’exposition aux allergènes augmente les oxystérols dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (BALF). De même, il augmente dans les expectorations des patients atteints de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC). Cependant, les études n’ont pas étudié l’inflammation pulmonaire induite par les oxystérols à la suite d’infections respiratoires virales.
Le GPR183 exprimé sur les macrophages est un composant cellulaire clé des systèmes immunitaires inné et adaptatif. Associé à ses ligands oxystérols, le GPR183 facilite la distribution des cellules immunitaires aux organes lymphoïdes secondaires. Par conséquent, le blocage de GPR183 à l’aide d’antagonistes pourrait être thérapeutiquement bénéfique pour réduire l’inflammation pulmonaire liée au COVID-19 et la gravité de la maladie.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé deux modèles murins précliniques d’infection par le VAI et le SRAS-CoV-2 pour démontrer l’infiltration de macrophages induite par les oxystérols GPR183 dans les poumons, qui peut être mortelle. Cela peut entraîner une tempête de cytokines, des lésions graves des tissus pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et la mort à la suite d’infections virales, y compris les infections à l’IAV et au SRAS-CoV-2.
Figure schématique du rôle de GPR183 dans la réponse immunitaire aux infections par le SRAS789 CoV-2 et l’IAV. Les infections par le SRAS-CoV-2 et l’IAV entraînent une régulation positive du CH25H et du CYP7B1, ce qui entraîne la production de 7a,25-OHC. Cet oxystérol attire chimiotactiquement les macrophages exprimant GPR183 vers les poumons où ils produisent des cytokines pro-inflammatoires. L’inhibition pharmacologique de GPR183 atténue l’infiltration des macrophages exprimant GPR183, entraînant une réduction de la production de cytokines inflammatoires sans affecter négativement les réponses antivirales.
L’équipe a infecté des souris avec l’IAV et a déterminé l’expression de l’acide ribonucléique messager (ARNm) des enzymes productrices d’oxystérol, de la cholestérol 25-hydroxylase (CH25H) et de la 25HC 7α-hydroxylase (CYP7B1) dans leurs poumons. De même, ils ont infecté des souris avec une souche de SRAS-CoV-2 adaptée à la souris en faisant passer la variante bêta quatre fois chez des souris C57BL/6J. Ils ont également réalisé des expériences sur des souris génétiquement déficientes en GPR183 (Gpr183-/-).
L’équipe a administré un antagoniste synthétique du GPR183 (2E)-3-(4-Bromophényl)-1-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-2-propen-1-one (NIBR189) dans des souris C57BL/6J deux fois par jour à partir de 24 h après l’infection jusqu’à la fin de l’expérience. En outre, ils ont effectué une analyse par cytométrie en flux sur des suspensions unicellulaires pulmonaires de souris C57BL/6J et Gpr183-/- traitées respectivement avec NIBR189 et le véhicule. En outre, les chercheurs ont étudié si l’infiltration réduite de macrophages et le profil de cytokines inflammatoires dans les poumons des souris traitées au NIBR189 étaient associés à des charges virales altérées sur la base de mesures de l’expression de la protéine de nucléocapside (Np).
Résultats de l’étude
Semblable aux résultats d’infection par l’IAV, l’expression de l’ARNm de CH25H et de CYP7B1 était significativement régulée à la hausse dans les poumons des souris infectées par le SRAS-CoV-2. IHC a en outre confirmé ces résultats au niveau des protéines. De plus, les souris déficientes en Gpr183 avaient une infection par le SRAS-CoV-2 moins grave. Deux jours après l’infection, les homogénats pulmonaires de souris présentaient des concentrations élevées de 7α,25-OHC. De plus, les souris C57BL/6J traitées au NIBR189 ont perdu moins de poids, ont récupéré plus rapidement et ont considérablement réduit l’infiltration de macrophages dans les poumons à deux et cinq dpi par rapport aux souris C57BL/6J infectées recevant le véhicule. Alors que le traitement NIBR189 n’a pas affecté les réponses IFN précoces, les réponses IFN à cinq dpi étaient significativement plus faibles.
L’expression de SARS-CoV-2 Np n’a pas été détectée à cinq dpi lorsque les animaux se sont remis de l’infection. Cependant, au niveau de l’ARNm, les charges d’ARN de la protéase principale (Mpro) du SRAS-CoV-2 dans les poumons des souris traitées au NIBR189 étaient significativement plus faibles à cinq dpi. Dans l’ensemble, les résultats de l’étude ont indiqué que les antagonistes du GPR183 réduisaient les charges virales, l’infiltration de macrophages et la production de cytokines pro-inflammatoires.
Les interférons précoces de type I et III (IFN) sont cruciaux pour contrôler la réplication virale lors des infections par l’IAV et le SARS-CoV-2. Inversement, les réponses IFN de type I persistantes peuvent être préjudiciables à l’hôte et contribuer au développement de tempêtes de cytokines. Une production de cytokines pro-inflammatoires plus faible chez les animaux traités au NIBR189 a donc indiqué de bons résultats pour la maladie et une clairance virale plus efficace. Notamment, contrairement au 7α,25-OHC, qui inhibe l’infection par le SARS-CoV-2 in vitro en bloquant la fusion virus-membrane de la cellule hôte, étant donné qu’il est structurellement différent des cholestérols, NIBR189 ne perturbe pas la composition de la membrane de la cellule hôte.
conclusion
L’étude actuelle a démontré les doubles avantages de l’antagoniste GPR183 NIBR189. Premièrement, NIBR189 a réduit l’infiltration de macrophages et la production de cytokines inflammatoires dans les poumons des animaux infectés par le VIA et le SRAS-CoV-2. Cependant, seulement chez les souris infectées par le SRAS-CoV-2, NIBR189 a considérablement amélioré la gravité de l’infection en diminuant les charges virales. De plus, l’utilisation à court terme d’un antagoniste du GPR183 au cours de l’infection virale aiguë n’a pas eu d’impact négatif sur les réponses anticorps. Plus important encore, une thérapie basée sur un antagoniste du GPR183 pourrait s’avérer efficace contre les nouvelles variantes du SRAS-CoV-2 sans autre adaptation, car elle cible l’hôte, pas le virus. Néanmoins, il faut une enquête plus approfondie pour savoir pourquoi NIBR189 n’a eu aucun impact sur les charges virales IAV et si cela était dû à l’agent pathogène ou à la gravité de l’infection.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
