Dans une étude récente publiée dans le Tendances en sciences pharmacologiques, les chercheurs ont conçu un leurre mutant de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) qui protégeait efficacement les épithéliums pulmonaires humains contre l’infection par le coronavirus du syndrome respiratoire aigu sévère 2 (SRAS-CoV-2) en se liant de manière compétitive à sa protéine de pointe (S). De plus, ce leurre mutant a amélioré les lésions pulmonaires chez les souris exprimant l’ACE2 humain.
Il existe un besoin urgent de nouvelles thérapies contre la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) alors que la pandémie de SRAS-CoV-2 se poursuit et que de nouvelles variantes émergent. Il est important de noter que les vaccins COVID-19 sont inefficaces pour prévenir les percées d’infection par les nouvelles variantes du SRAS-CoV-2, y compris sa nouvelle variante préoccupante (VoC) Omicron.
La liaison protéine-ACE2 S établit une infection par le SRAS-CoV-2 à la surface de la cellule hôte. Le blocage de cette liaison à la surface des cellules tapissant les voies respiratoires pulmonaires, en particulier les cellules épithéliales alvéolaires pulmonaires, pourrait prévenir efficacement l’infection par le SRAS-CoV-2.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé une mutagenèse profonde pour développer un ACE2 mutant, appelé sACE2.v2.4. Cet ACE2 mutant pourrait se lier à la protéine S avec une affinité 35 fois plus élevée que l’ACE2 de type sauvage (WT) principalement en raison de sa stabilité conformationnelle.
Ils ont testé sACE2.v2.4 in vivo en utilisant des souris transgéniques exprimant l’ACE2 humain, appelées souris K18-hACE2, car elles utilisaient le protomère K18 spécifique de l’épithélium (K18-hACE2). Le SRAS-CoV-2 pourrait pénétrer dans leurs cellules épithéliales pulmonaires, blessées lors de l’infection au COVID-19. Dans l’ensemble, ce modèle animal ressemblait à un COVID-19 clinique sévère, en particulier en ce qui concerne l’histologie pulmonaire et les caractéristiques associées.
Les chercheurs ont également déterminé l’affinité de liaison du leurre sACE22.v2.4-immunoglobuline G1 (IgG1) à la protéine S. Ils ont comparé son affinité de liaison avec celle des anticorps anti-SARS-CoV-2 utilisés en clinique.
Notamment, similaire au mutant utilisé dans l’étude, les anticorps monoclonaux (mAbs) neutralisent le virus en se liant et en empêchant son amarrage et son absorption par ACE2 à la surface cellulaire ; en outre, ils favorisent l’élimination du virus.
Résultats de l’étude
Des leurres ACE2-Fc conçus de manière similaire ont réussi à contenir des lésions pulmonaires et des manifestations systémiques dans des modèles de hamster et à améliorer leur histopathologie pulmonaire. De même, une étude a rapporté qu’un leurre cristallisable (Fc) à fragment ACE2 réduisait la transduction pulmonaire du pseudovirus SARS-CoV-2 chez des souris K18-hACE2. En raison de son composant Fc, il avait des fonctions effectrices améliorées qui favorisaient la clairance immunitaire du SRAS-CoV-2.
Les analyses fonctionnelles pertinentes pour les lésions microvasculaires pulmonaires dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë clinique (SDRA) et le COVID-19 effectuées au cours de l’étude ont aidé les chercheurs à étudier les leurres du récepteur ACE2 mutant beaucoup plus largement que les études précédentes. Fait important, dans la présente étude, Zhang et al. également analysé le dysfonctionnement de la barrière endothéliale, l’intégrité de l’endothélium vasculaire (VE)-cadhérine et la formation d’œdème pulmonaire.
Ils ont observé que le traitement avec le leurre sACE22.v2.4-IgG1 rétablissait le poids corporel des souris transgéniques et le taux de survie global ; cependant, il n’était pas clair si ce traitement réduisait les lésions de l’épithélium pulmonaire. Bien qu’après 14 jours (au lieu de sept jours) de traitement, le liquide de l’œdème s’est dissipé et le rapport poumon humide/sec s’est normalisé, ce qui suggère que l’épithélium pulmonaire joue un rôle central dans la récupération des souris. Ces résultats sont similaires à ceux rapportés par des études antérieures sur la pneumonie grippale expérimentale.
Principalement en raison du fragment IgG1 Fc de la construction leurre, la perfusion intraveineuse de sACE22.v2.4-IgG1 a réduit les charges de SRAS-CoV-2 dans les poumons de souris transgéniques et a permis la clairance immunitaire des virions libres et des cellules infectées par le SRAS-CoV-2 .
Bien que le traitement par leurre n’ait eu aucun effet dramatique sur les poumons des souris K18-hACE2 ; il existe des inquiétudes plausibles concernant l’utilisation d’un leurre pour traiter le COVID-19. Par exemple, ils pourraient déclencher une réaction auto-immune ou une activité ACE2 aberrante ou interférer avec la signalisation ACE2 endogène. Ces problèmes éventuels doivent être testés dans des essais cliniques de phase précoce.
Plusieurs rapports d’essais cliniques humains antérieurs suggèrent que des changements hémodynamiques indésirables ne se sont pas produits avec l’ACE2 soluble dans le WT ; de même, l’activité enzymatique de type ACE2 a amélioré les lésions pulmonaires induites par le SRAS-CoV-2 chez les souris et les hamsters.
Après avoir inoculé des souris K18-hACE2 avec la variante P.1 plus mortelle du SRAS-CoV-2, les auteurs ont noté que le traitement sACE22.v2.4-IgG1 prévenait la mortalité uniquement lorsqu’il était administré 12 heures (et non 24 heures) après l’inoculation, donc recommander un traitement précoce en cas d’infection variante létale.
Aditionellement, in vitro, le mutant sACE2.v2.4 s’est lié plus fortement que WT ACE2 au S de plusieurs variantes du SRAS-CoV-2. Lorsqu’il est testé contre Omicron, in vitro la liaison de sACE2.v2.4 à Omicron S était forte, contrairement aux mAb qui ont échoué contre Omicron en raison de sa protéine S hautement mutée.
Conclusion
La stratégie de leurre sACE2.v2.4 s’est révélée prometteuse contre les lésions pulmonaires induites par le SRAS-CoV-2 chez la souris. Même lorsqu’elle est utilisée contre des COV du SRAS-CoV-2 plus transmissibles et infectieux, la stratégie de leurre a remarquablement bien fonctionné et le leurre sACE2.v2.4 a fortement lié Omicron S.
Ensemble, les observations de l’étude suggèrent que peut-être, le leurre sACE2.v2.4 restera efficace contre les variantes du SRAS-CoV-2 qui n’ont pas encore émergé.
