Les chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont réorganisé un médicament anticancéreux pour mieux cibler les cellules cancéreuses et laisser les tissus sains indemnes. Les scientifiques ont surnommé ce type d’approche ciblée un « promédicament » – ; un médicament conçu pour libérer sa charge utile dans une zone particulière du corps et dans aucune autre zone. Le promédicament découvert par Johns Hopkins, appelé DRP-104 (sirpiglenastat), est en phase d’essais cliniques précoces chez des personnes atteintes de tumeurs solides avancées. Les études récemment publiées chez la souris montrent que le médicament augmenté élimine préférentiellement les cellules cancéreuses mais ne nuit pas aux cellules saines.
Un rapport de leurs expériences est publié le 16 novembre dans Science Advances.
« Notre objectif était de modifier un ancien médicament anticancéreux qui avait montré une efficacité robuste mais qui était trop toxique, en particulier pour l’intestin, pour être développé en clinique. Pour ce faire, nous avons utilisé une approche de promédicament. Ce qui est unique dans notre approche, c’est que nous avons utilisé une nouvelle conception chimique pour créer un promédicament qui était simultanément bio-activé dans les cellules cancéreuses mais bio-inactivé dans les tissus sains comme l’intestin. Ce ciblage préférentiel de la charge utile sur les cellules cancéreuses permet désormais de réévaluer en toute sécurité cette classe efficace de médicaments chez l’homme », déclare l’auteur de l’étude Barbara Slusher, Ph.D., MAS, directrice du Johns Hopkins Drug Discovery Program et professeur de neurologie. , pharmacologie et sciences moléculaires, psychiatrie, neurosciences, médecine et oncologie à la Johns Hopkins University School of Medicine.
Le promédicament nouvellement modifié tire parti d’une propriété commune des cellules cancéreuses : un appétit vorace pour un acide aminé appelé glutamine, qui est un élément essentiel pour les protéines, les lipides et les nucléotides, ainsi que pour la formation d’énergie. Les cellules cancéreuses à croissance rapide utilisent une énorme quantité de glutamine, un phénomène appelé « dépendance à la glutamine », mais d’autres cellules saines à renouvellement rapide, comme celles qui tapissent l’intestin, dépendent également de la glutamine.
Le DRP-104 est un promédicament ciblant les tumeurs du médicament mimétique de la glutamine appelé DON (6-Diazo-5-Oxo-L-norleucine), qui inhibe plusieurs enzymes utilisant la glutamine dans les cellules cancéreuses. De nombreuses premières études sur le DON ont montré qu’il était très efficace chez les humains et les souris, mais son développement a été stoppé en raison de sa toxicité pour les tissus normaux, en particulier l’intestin.
Rana Rais PhD, co-auteur de l’étude et professeur agrégé, neurologie et pharmacologie, Johns Hopkins Medicine
Le développement de cette classe prometteuse de médicaments n’a pas repris jusqu’à ce que Slusher, Rais et son équipe décident d’apporter des modifications chimiques au DON.
« Nous avons ajouté des groupes chimiques, appelés promoieties, au DON qui l’ont rendu inactif dans le corps jusqu’à ce qu’il atteigne la tumeur, où les promoieties ont été coupées par des enzymes qui sont abondantes dans la tumeur mais pas dans l’intestin », explique Slusher, qui est membre du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de son Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. « Cette conception spécifique de promédicament a permis au DON de cibler sa destination (tumeur) et d’avoir moins d’impact sur les cellules saines ailleurs. »
Pour la nouvelle étude, les chercheurs ont donné le médicament DON original et le médicament DRP-104 gonflé à des souris implantées avec des tumeurs. Chez les souris ayant reçu du DRP-104, les chercheurs ont trouvé 11 fois plus de médicament actif dans la tumeur que dans le tractus gastro-intestinal (intestin). Les deux médicaments ont complètement anéanti la tumeur, mais le DON a causé plus de toxicité intestinale chez les souris que le DRP-104.
Slusher et les co-auteurs de l’étude Rana Rais, Pavel Majer et Jonathan Powell ont cofondé une société de biotechnologie, Dracen Pharmaceuticals Inc, qui a autorisé ce nouveau promédicament pour le développement clinique. Le DRP-104 est en phase I/II d’essais cliniques sur des sites à travers les États-Unis, y compris le Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, pour les personnes atteintes de tumeurs solides à un stade avancé. Slusher dit que son laboratoire Johns Hopkins Drug Discovery recherche également activement d’autres médicaments qui ont échoué aux essais cliniques en raison de problèmes de toxicité. Ils espèrent appliquer cette même conception de promédicament à des médicaments pour d’autres conditions.