La perte de mémoire est souvent le premier signe de la maladie d’Alzheimer, suivie par la confusion et la difficulté à penser. Ces symptômes reflètent le modèle typique d’aggravation des dommages aux tissus cérébraux. Les grappes toxiques de protéines se concentrent d’abord dans les lobes temporaux du cerveau – ; la zone mémoire – ; avant de se propager aux parties du cerveau importantes pour la réflexion et la planification.
Une étude menée par des chercheurs de la Washington University School of Medicine à St. Louis donne des indices sur les raisons pour lesquelles certaines parties du cerveau sont particulièrement vulnérables aux dommages causés par la maladie d’Alzheimer. Cela dépend du gène APOE, le plus grand facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer. Les parties du cerveau où APOE Les zones les plus actives sont celles qui subissent le plus de dégâts, ont-ils constaté.
Les résultats, publiés le 16 novembre dans Science Translational Medicine, aident à expliquer pourquoi les symptômes de la maladie d’Alzheimer varient parfois et mettent en évidence un aspect peu étudié de la maladie d’Alzheimer qui suggère que des mécanismes biologiques encore à découvrir pourraient jouer un rôle important dans la maladie.
Il existe certaines formes rares et atypiques d’Alzheimer dans lesquelles les personnes développent d’abord des problèmes de langage ou de vision plutôt que des problèmes de mémoire. Lorsque vous scannez leur cerveau, vous voyez des dommages au langage ou aux zones visuelles, et pas tellement aux zones de la mémoire. Les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer atypique sont souvent exclues des études de recherche parce qu’il est plus facile d’étudier un groupe où tout le monde présente le même ensemble de symptômes. Mais cette hétérogénéité nous dit qu’il y a des choses que nous ne comprenons toujours pas sur comment et pourquoi la maladie d’Alzheimer se développe comme elle le fait. Il y a une raison pour laquelle certaines zones du cerveau sont endommagées et pas d’autres, et nous ne connaissons pas encore cette raison. Chaque mystère que nous découvrons avec cette maladie nous rapproche de ce dont nous avons besoin pour y faire face. »
Brian A. Gordon PhD, auteur principal de l’étude et professeur adjoint, radiologie, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine à St. Louis
La maladie d’Alzheimer commence par une protéine cérébrale connue sous le nom de bêta-amyloïde. La protéine commence à s’accumuler en plaques deux décennies ou plus avant que les gens ne montrent les premiers signes de problèmes neurologiques. Après des années d’accumulation d’amyloïde, des enchevêtrements de tau – ; une autre protéine cérébrale – ; commencer à se former. Peu de temps après, les tissus des zones touchées commencent à dépérir et à mourir, et un déclin cognitif s’installe.
Pour comprendre pourquoi les lésions cérébrales d’Alzheimer se produisent là où elles se produisent, Gordon et ses collègues – ; dont le premier auteur Aylin Dincer, technicien du laboratoire de Gordon – ; a étudié 350 personnes qui se portent volontaires pour des études sur la mémoire et le vieillissement par le biais du Centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer Charles F. et Joanne Knight de l’École de médecine. Les participants ont subi des scanners cérébraux afin que les chercheurs puissent mesurer la quantité et l’emplacement des plaques amyloïdes et des enchevêtrements de tau, ainsi que les volumes de diverses zones cérébrales.
Les chercheurs ont comparé les schémas d’agrégats de protéines et de lésions tissulaires chez les volontaires aux schémas d’expression génique de APOE et d’autres gènes associés à la maladie d’Alzheimer tels que décrits dans l’Allen Human Brain Atlas, une carte détaillée de l’expression des gènes dans le cerveau humain compilée par l’Allen Institute for Brain Sciences.
« Il y avait une correspondance étroite entre là où vous voyez haut APOEexpression, et où vous voyez des enchevêtrements de tau et des lésions tissulaires », a déclaré Gordon, également professeur adjoint de sciences psychologiques et cérébrales. « Et pas seulement APOE. Si vous regardez, disons, les 20 principaux gènes associés à la maladie d’Alzheimer, ils sont tous exprimés dans les lobes temporaux selon des schémas similaires. Il y a quelque chose de fondamentalement différent dans ces régions qui les rend vulnérables aux lésions cérébrales d’Alzheimer, et cette différence est probablement ancrée dès la naissance et influencée par la génétique d’une personne. »
Tout le monde porte une version du APOE gène, mais les personnes qui portent le APOE4 variante sont jusqu’à 12 fois plus susceptibles de développer la maladie d’Alzheimer que la population générale, et à un plus jeune âge. Les chercheurs sur la maladie d’Alzheimer savent depuis longtemps que APOE4 augmente l’accumulation de bêta-amyloïde dans le cerveau des gens. En étudiant des souris qui développent des enchevêtrements de tau mais pas de plaques amyloïdes, David Holtzman, MD, le professeur émérite de neurologie Barbara Burton et Reuben M. Morriss III, et ses collègues ont montré que APOE4 augmente également les dommages dus à tau, même en l’absence d’amyloïde.
Pour évaluer l’effet de la variante à haut risque de APOE sur les lésions cérébrales liées à tau chez les personnes, les chercheurs ont classé chaque participant comme porteur ou non de la variante à haut risque, et ont analysé les amas de protéines et l’atrophie de leur cerveau.
« APOE4 les porteurs sont plus susceptibles de commencer à accumuler de l’amyloïde, ce qui les met sur la voie de la maladie d’Alzheimer », a déclaré Gordon. « Ensuite, pour la même quantité d’amyloïde, ils obtiennent plus d’enchevêtrements de tau, ce qui conduit à plus d’atrophie. C’est un double coup sur le cerveau. »
Dans des travaux futurs, Gordon et ses collègues prévoient d’explorer comment les modèles d’expression génique sont liés aux modèles de dommages tau chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer atypique.
« Quand on voit quelqu’un qui présente des problèmes de vision, y a-t-il une signature génétique spécifique qui correspond aux zones qui sont endommagées dans le cerveau ? » a demandé Gordon. « Nous voulons savoir pourquoi certaines personnes ont ces schémas modifiés et ce que cela signifie sur la façon dont la maladie d’Alzheimer se développe et comment elle peut être traitée. »