Une nouvelle étude publiée sur le serveur de pré-impression bioRxiv * en septembre 2020, une nouvelle plate-forme de vaccin à ARN présente une protection robuste contre l'infection par le coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) du syndrome respiratoire aigu sévère chez la souris et est bien meilleure qu'un vaccin à ARNm conventionnel. Cela pourrait permettre une vaccination à dose unique, permettant des progrès vers la vaccination mondiale.
Sommaire
À propos des vaccins à ARN
La pandémie du COVID-19 a causé des centaines de milliers de décès, principalement dus à une insuffisance respiratoire terminale ou à un dysfonctionnement multi-organe, ou à d'autres complications. La crise a nécessité des efforts scientifiques intensifs pour trouver des antiviraux et des vaccins efficaces contre le SRAS-CoV-2, puisque la seule option actuellement disponible pour contenir l'épidémie est des interventions non pharmaceutiques reposant sur la distance physique.
Même si certains candidats vaccins entrent dans des essais cliniques, la production à grande échelle reste un obstacle pour rendre le vaccin disponible dans le monde entier. Les régimes multidoses posent également un défi à cet égard, ce qui a conduit certains chercheurs à se concentrer sur le vaccin vivant atténué (LAV).
Cependant, une autre approche consiste à utiliser une plate-forme qui simule l'immunogénicité des vaccins à virus vivants et peut obtenir une immunité adéquate avec une seule dose. Cela présente le double avantage non seulement de réduire les obstacles logistiques, mais aussi d'augmenter les chances de conformité et de réduire le nombre de doses nécessaires pour une conformité totale.
Une de ces technologies est le vaccin à ARN, qui est basé sur l'utilisation de la séquence génétique des antigènes viraux et peut être rapidement produit par des techniques acellulaires avec une excellente évolutivité. L'ARN est conditionné par des nanoparticules lipidiques, ce qui évite le besoin d'adjuvants. Les deux types de vaccin à ARN comprennent le vaccin à ARNm conventionnel consistant en un immunogène directement traduit dérivé du transcrit du vaccin et un vaccin à ARN répliconé qui s'auto-réplique.
Présentation des vaccins Replicon ARN
Le fonctionnement des vaccins réplicon se fait au moyen de la machinerie codée de réplication, qui permet à l'ARN sous-génomique de s'auto-amplifier. Il en résulte une augmentation marquée de la quantité de l'antigène cible, par ordre de grandeur. Cela réduit non seulement la dose de vaccin requise, mais peut induire à la fois une immunité innée et adaptative comme un LAV.
L'étude actuelle menée par des chercheurs de la Duke-NUS Medical School, Singapour et d'Arcturus Therapeutics, Inc. montre comment un tel vaccin fonctionne par rapport à un vaccin à ARNm conventionnel. Le premier est basé sur l'ARN propriétaire d'auto-transcription et de réplication (STARRTM) technologie d'Arcturus.
Le nouveau vaccin appelé LUNAR-COV19, ainsi que le vaccin à ARNm conventionnel, codent pour la protéine de pointe de pré-fusion pleine longueur dans le virus de type sauvage.
Immunité plus longue et plus élevée
Les chercheurs ont découvert que le premier induisait une expression d'antigène plus élevée in vivo pendant une période beaucoup plus longue. Il a également augmenté l'expression de plusieurs gènes immunitaires innés régulant la réponse des lymphocytes B et T dans le sang et les ganglions lymphatiques drainants.
Activité neutralisante plus élevée
Cela était associé à une activité neutralisante significativement plus élevée ainsi qu'à l'induction de réponses spécifiques IgG, cellules T CD8 +, interféron- (IFN-) γ et Th1. Les anticorps ont été détectés jusqu'à 50 jours après l'immunisation, contre 10 jours dans le cas de l'ARNm.
L'activité neutralisante a été mesurée par le test de neutralisation par réduction de plaque (PRNT50). Il a été observé qu'il était supérieur à la limite supérieure de dilution avec le nouveau vaccin, qui est plus de 16 fois supérieure aux titres de neutralisation obtenus avec le vaccin à ARNm conventionnel. De plus, les titres ont continué d'afficher une tendance à la hausse du 30e au 60e jour avec une dose de vaccin, même avec une dose ≥2,0 μg. Le niveau d'IgG de pointe était positivement corrélé avec le titre PRNT50 ainsi qu'avec le nouveau candidat vaccin par rapport au vaccin à ARNm conventionnel.
Scores cliniques, poids des souris et analyse transcriptomique des gènes immunitaires après vaccination avec LUNAR-COV19 ou des candidats vaccinaux à ARNm conventionnel SARS-CoV-2. A) Des souris C57BL / 6 (n = 5 / groupe) ont été immunisées avec du PBS, de l'ARNm ou du LUNAR-COV19 (doses de 0,2 µg, 2 µg ou 10 µg), le poids et les scores cliniques évalués chaque jour, saignés au jour 1 post- immunisation, sacrifiée 7 jours après la vaccination et les ganglions lymphatiques prélevés. L'expression génique des gènes inflammatoires et des gènes immunitaires a été mesurée dans le sang total (au jour 1) et les ganglions lymphatiques (au jour 7), respectivement. B) Expression de l'IFN et des gènes de réponse inflammatoire dans le sang total présentée sous forme de carte thermique des scores z. C) Poids des ganglions lymphatiques 7 jours après la vaccination. Analyse en composantes principales (ACP) de l'expression de gènes immunitaires après vaccination avec l'ARNm conventionnel ou LUNAR744 COV19 aux doses D) 0,2 µg, E) 2 µg et F) 10 µg. Graphiques volcaniques du changement de pli de LUNAR745 COV19 par rapport à l'ARNm conventionnel (axe x) et à la valeur P Log10 de LUNAR-COV19 par rapport à l'ARNm conventionnel (axe y) pour les doses G) 0,2 µg, H) 2 µg et I) 10 µg. Diagramme schématique de conception d'étude créé avec BioRender.com. Les poids des ganglions lymphatiques ont été comparés entre les groupes en utilisant un test U de Mann-Whitney bilatéral avec * indiquant 0,05 <0,01.
Réponses immunitaires plus sûres
Une réponse immunitaire biaisée en Th1 est connue pour être liée à la protection contre le renforcement immunitaire des maladies respiratoires associé au vaccin (VAERD), qui est un problème de sécurité primordial avec les vaccins contre le SRAS-CoV-2.
Avidité accrue
Encore une fois, à la dose la plus élevée de vaccin à ARNm conventionnel capable de produire des anticorps anti-S à un niveau similaire à celui produit au niveau le plus bas du nouveau vaccin, le premier a suscité des anticorps avec une avidité plus faible et un pouvoir neutralisant moindre que le second. Cela indique que ce dernier produit une réponse anticorps plus protectrice et avec des cellules B qui ont une meilleure affinité pour l'antigène, ce qui montre qu'il est immunologiquement supérieur au vaccin à ARNm conventionnel.
Protection complète contre les infections
Les souris qui ont reçu une dose unique du vaccin ont été protégées contre une infection ultérieure lors d'une exposition au virus. Cependant, tous les témoins non immunisés sont morts de l'infection au jour 7 de la provocation avec le SARS-CoV-2 de type sauvage.
Mécanismes de protection
Les raisons de la performance supérieure de ce vaccin peuvent être dues à l'expression immunogène accrue et plus prolongée de l'antigène, qui est reconnue plus efficacement par les cellules folliculaires auxiliaires T. Ceci, à son tour, provoque le ciblage d'un spectre plus large d'antigènes viraux, présentant une plus grande plage de neutralisation et donc une meilleure capacité de neutralisation.
Deuxièmement, la réplication de cet ARN vaccinal provoque la formation d'une matrice à brin négatif, ce qui conduit à la synthèse d'une quantité plus significative d'ARNm de brin positif ainsi que d'ARNm sous-génomique codant pour la protéine de pointe. Les deux brins d'ARN forment une forme double brin intermédiaire qui peut stimuler les voies immunitaires médiées par l'IFN de type I grâce à son interaction avec des récepteurs tels que TLR3 et les récepteurs de type RIG-I. Ceux-ci sont connus pour améliorer la qualité des réponses immunitaires adaptatives.
Enfin, l'IFN-y peut induire la production de cellules T CD8 cytotoxiques, ce qui est important car la protéine de pointe possède des épitopes qui sont reconnus par ces cellules T effectrices. Les cellules T à mémoire assurent une immunité durable.
Le complexe de réplication est formé par les gènes de réplicase du virus de l'encéphalite équine vénézuélienne (VEEV), codant pour nsp1-4, qui peuvent ou non être immunogènes. Cependant, il est établi que les mutations nsp affectent les réponses IFN de type I. En outre, l'ARN auto-réplicatif du VEEV améliore également les réponses immunitaires muqueuses, similaires aux adjuvants.
Implications
Tous ces résultats montrent que la plate-forme STARR mérite une évaluation plus approfondie dans la recherche d'un vaccin COVID-19 approprié, le nouveau vaccin rapporté ici ayant un grand potentiel pour être développé en tant que vaccin à dose unique.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
