L'enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) est une sous-unité catalytique du complexe répressif Polycomb 2 (PRC2), qui joue un rôle crucial dans la répression transcriptionnelle via la méthylation de l'histone H3 sur la lysine 27 (H3K27me3). Cette modification épigénétique conduit à la compaction de la chromatine et au silençage génique. EZH2 est fréquemment surexprimé dans divers cancers, notamment ceux de la tête et du cou, du sein, de la prostate, de la vessie, colorectal, du poumon, du pancréas, du mélanome et du lymphome. Les mutations du gène EZH2 sont également fréquentes dans plusieurs hémopathies malignes, telles que les lymphomes B et les lymphomes folliculaires. Le double rôle d'EZH2 en tant que suppresseur de tumeur et oncogène selon le type de cancer souligne son importance dans la biologie et la thérapie du cancer.
Sommaire
Mécanismes d'EZH2 dans le cancer
EZH2 influence la progression du cancer par divers mécanismes, notamment en favorisant la prolifération cellulaire, en inhibant l'apoptose et en augmentant le potentiel métastatique. Il obtient ces effets en réprimant les gènes suppresseurs de tumeurs et en modulant les voies de signalisation qui contrôlent la croissance et la survie des cellules. En plus de son rôle dans les cellules tumorales, EZH2 affecte le microenvironnement tumoral, en particulier les cellules immunitaires, contribuant à un milieu immunosuppresseur qui favorise l'évasion tumorale de la surveillance immunitaire.
EZH2 et le microenvironnement tumoral
Des études récentes ont mis en évidence les effets pléiotropes d'EZH2 sur les cellules tumorales et immunitaires. EZH2 module le microenvironnement immunitaire tumoral en affectant la fonction de diverses cellules immunitaires, notamment les lymphocytes T, les cellules dendritiques et les macrophages. Cette modulation peut favoriser ou inhiber la croissance tumorale, selon le contexte. Par exemple, il a été démontré que l'inhibition d'EZH2 augmente l'expression de molécules de contrôle immunitaire comme PD-1, améliorant ainsi l'efficacité des immunothérapies.
Inhibiteurs d'EZH2 dans le traitement du cancer
Le développement d’inhibiteurs d’EZH2 (EZH2i) représente une stratégie thérapeutique prometteuse. Le tazémétostat, un EZH2i, a déjà reçu l’approbation de la FDA pour le traitement du lymphome folliculaire et du sarcome épithélioïde. Des études précliniques et des essais cliniques explorent le potentiel de combinaison des inhibiteurs d’EZH2 avec d’autres modalités thérapeutiques, telles que le blocage des points de contrôle immunitaire (ICB) et la thérapie par cellules T à récepteur d’antigène chimérique (CAR-T). Ces combinaisons visent à surmonter la résistance aux thérapies à agent unique et à améliorer les réponses immunitaires antitumorales.
Combinaison d'inhibiteurs d'EZH2 avec l'immunothérapie
L’association d’inhibiteurs d’EZH2 et d’immunothérapies a montré des effets synergétiques dans les modèles précliniques. Par exemple, l’association d’inhibiteurs d’EZH2 et d’inhibiteurs de PD-1 a démontré une toxicité accrue des macrophages et une efficacité améliorée de l’immunothérapie dans le mésothéliome pleural malin. De même, l’association d’inhibition d’EZH2 et d’une thérapie CAR-T a amélioré les résultats thérapeutiques en augmentant l’expression d’antigènes associés aux tumeurs dans des cancers comme le sarcome d’Ewing. Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs d’EZH2 peuvent potentialiser les effets de diverses approches immunothérapeutiques, offrant de nouvelles voies pour traiter les cancers résistants et réfractaires.
Perspectives d'avenir
Malgré les progrès réalisés dans le domaine de l’immunothérapie antitumorale, il reste encore beaucoup à faire pour obtenir des réponses durables et vaincre la résistance. La nature hétérogène des tumeurs et la complexité du microenvironnement immunitaire tumoral nécessitent une meilleure compréhension de l’interaction entre EZH2 et les cellules immunitaires. Les recherches futures devraient se concentrer sur l’élucidation des mécanismes spécifiques par lesquels EZH2 module le microenvironnement immunitaire et l’identification de biomarqueurs permettant de prédire les réponses aux thérapies combinées. De plus, le développement d’inhibiteurs ciblés et à faible toxicité d’EZH2, éventuellement grâce à des approches de nanotechnologie et de médecine de précision, est prometteur pour améliorer l’efficacité et la sécurité de l’immunothérapie contre le cancer.
Conclusions
EZH2 joue un rôle multiforme dans la biologie du cancer, influençant à la fois les cellules tumorales et immunitaires. Son inhibition offre une stratégie prometteuse pour améliorer l'efficacité des immunothérapies existantes et surmonter la résistance thérapeutique. Les recherches et les essais cliniques en cours continueront de faire la lumière sur l'utilisation optimale des inhibiteurs d'EZH2 en combinaison avec d'autres traitements, ouvrant la voie à des thérapies contre le cancer plus efficaces et personnalisées.
