La sclérose latérale amyotrophique (SLA), également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, est une maladie mortelle du motoneurone qui fait perdre progressivement le contrôle de ses muscles. Il n’y a pas de remède, et les traitements actuels se concentrent sur la réduction des symptômes et la fourniture de soins de soutien. Reportage le 1er juin dans le journal Cellule Cellule Souchesdes chercheurs japonais ont montré dans un essai clinique précoce que le ropinirole, un médicament contre la maladie de Parkinson, peut être utilisé en toute sécurité chez les patients atteints de SLA et retarde la progression de la maladie de 27,9 semaines en moyenne.
Certains patients étaient plus sensibles au traitement au ropinirole que d’autres, et les chercheurs ont pu prédire la réponse clinique in vitro à l’aide de motoneurones dérivés de cellules souches de patients.
La SLA est totalement incurable et c’est une maladie très difficile à traiter. Nous avons précédemment identifié le ropinirole comme un médicament anti-SLA potentiel in vitro par la découverte de médicaments iPSC, et avec cet essai, nous avons montré qu’il est sûr à utiliser chez les patients SLA et qu’il a potentiellement un effet thérapeutique, mais pour confirmer son efficacité, nous avons besoin de plus d’études, et nous prévoyons maintenant un essai de phase 3 pour un avenir proche. »
Hideyuki Okano, auteur principal et physiologiste, École de médecine de l’Université Keio, Tokyo
Pour tester l’innocuité et l’efficacité du ropinirole chez les patients atteints de SLA sporadique (c’est-à-dire non familiale), l’équipe a recruté 20 patients recevant des soins à l’hôpital universitaire de Keio au Japon. Aucun des patients n’était porteur de gènes prédisposant à la maladie et, en moyenne, ils vivaient avec la SLA depuis 20 mois.
L’essai était en double aveugle pendant les 24 premières semaines, ce qui signifie que les patients et les médecins ne savaient pas quels patients recevaient du ropinirole et lesquels recevaient un placebo. Puis, pendant les 24 semaines suivantes, tous les patients qui souhaitaient continuer se sont vus administrer sciemment du ropinirole. De nombreux patients ont abandonné en cours de route, en partie à cause de la pandémie de COVID-19, de sorte que seuls 7/13 patients traités au ropinirole et 1/7 patients traités par placebo suivis de ropinirole ont été suivis pendant toute l’année. Cependant, aucun patient n’a abandonné pour des raisons de sécurité.
Pour déterminer si le médicament était efficace pour ralentir la progression de la SLA, l’équipe a surveillé une variété de mesures différentes tout au long de l’essai et pendant 4 semaines après la fin du traitement. Celles-ci comprenaient des changements dans l’activité physique autodéclarée des patients et leur capacité à manger et à boire de manière autonome, des données d’activité provenant d’appareils portables et des changements mesurés par le médecin dans la mobilité, la force musculaire et la fonction pulmonaire.
« Nous avons constaté que le ropinirole est sûr et tolérable pour les patients atteints de SLA et qu’il est thérapeutiquement prometteur pour les aider à maintenir leur activité quotidienne et leur force musculaire », déclare le premier auteur Satoru Morimoto, neurologue à la Keio University School of Medicine à Tokyo.
Les patients qui ont reçu du ropinirole pendant les deux phases de l’essai étaient plus actifs physiquement que les patients du groupe placebo. Ils ont également montré des taux de déclin plus lents de la mobilité, de la force musculaire et de la fonction pulmonaire, et ils étaient plus susceptibles de survivre.
Les avantages du ropinirole par rapport au placebo sont devenus de plus en plus prononcés au fur et à mesure que l’essai progressait. Cependant, les patients du groupe placebo qui ont commencé à prendre du ropinirole à mi-parcours de l’essai n’ont pas connu ces améliorations, ce qui suggère que le traitement au ropinirole ne peut être utile que si le traitement est commencé plus tôt et administré sur une durée plus longue.
Ensuite, les chercheurs ont étudié les mécanismes à l’origine des effets du ropinirole et recherché des marqueurs moléculaires de la maladie. Pour ce faire, ils ont généré des cellules souches pluripotentes induites à partir du sang des patients et ont transformé ces cellules en motoneurones en laboratoire. Par rapport aux motoneurones sains, ils ont découvert que les motoneurones des patients SLA présentaient des différences distinctes dans la structure, l’expression des gènes et les concentrations de métabolites, mais le traitement au ropinirole réduisait ces différences.
Plus précisément, les motoneurones issus de patients SLA avaient des neurites plus courts que les motoneurones sains, mais ces axones ont atteint une longueur plus normale lorsque les cellules ont été traitées avec du ropinirole. L’équipe a également identifié 29 gènes liés à la synthèse du cholestérol qui avaient tendance à être régulés positivement dans les motoneurones des patients atteints de SLA, mais le traitement au ropinirole a supprimé l’expression de leurs gènes au fil du temps. Ils ont également identifié le peroxyde lipidique comme un bon marqueur de substitution pour estimer l’effet du ropinirole à la fois in vitro et cliniquement.
« Nous avons trouvé une corrélation très frappante entre la réponse clinique d’un patient et la réponse de ses motoneurones in vitro», explique Morimoto. « Les patients dont les motoneurones ont répondu de manière robuste au ropinirole in vitro avait une progression clinique de la maladie beaucoup plus lente avec le traitement au ropinirole, tandis que les répondeurs sous-optimaux ont montré une progression de la maladie beaucoup plus rapide malgré la prise de ropinirole.
Les chercheurs disent que cela suggère que cette méthode de croissance et de test des motoneurones à partir de cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients pourrait être utilisée en clinique pour prédire l’efficacité du médicament pour un patient donné. On ne sait pas pourquoi certains patients sont plus sensibles au ropinirole que d’autres, mais les chercheurs pensent que cela est probablement dû à des différences génétiques qu’ils espèrent identifier dans de futures études.
