Étude: L'évolution du SARS-CoV-2 dans le système nerveux central murin entraîne une diversification virale. Crédit photo : Stock_Good / Shutterstock.com
De multiples séquelles d'infections virales par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) ont été associées à des complications neurologiques potentiellement attribuées à une infection directe du système nerveux central (SNC). Microbiologie de la nature Une étude compare l’évolution du SRAS-CoV-2 dans les poumons et le SNC.
Sommaire
La pathologie du COVID-19
Le SARS-CoV-2 est l'agent responsable de la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Ce virus, qui se réplique dans les cellules épithéliales pulmonaires, peut également affecter le système nerveux central et provoquer des lésions rénales aiguës, des myocardites et des thromboembolies. À ce jour, les caractéristiques sous-jacentes de l'hôte et du virus qui conduisent à ces pathologies ne sont pas bien comprises.
L'entrée du SARS-CoV-2 dans une cellule hôte est médiée par la glycoprotéine de pointe virale (S), qui comprend les sous-unités S1 et S2 au niveau du site de clivage de la furine (FCS). L'évolution continue du SARS-CoV-2 a conduit à l'émergence de variants préoccupants plus infectieux (VOC). Les VOC du SARS-CoV-2 contiennent généralement des mutations qui influencent l'efficacité du clivage du FCS et la stabilité de l'interaction S1/S2.
La plupart des études examinant le FCS ont surveillé la charge virale dans les poumons. La dynamique des variantes virales FCS altérées et la manière dont ces mutations modifient le tropisme viral et la pathogenèse de la maladie restent floues.
À propos de l'étude
L'étude actuelle a utilisé deux modèles de souris différents pour évaluer l'évolution du SARS-CoV-2 dans différents tissus hôtes et si l'immunité préexistante influence l'évolution virale. À cette fin, les souris ont été réparties au hasard en groupes expérimentaux et vaccinées par voie intranasale ou intracrânienne avec deux types de vaccins à vecteur Ad5.
Les vaccins étudiés dans l'étude actuelle codaient soit le cadre de lecture ouvert S du SARS-CoV-2 (Ad5-S), soit le cadre de lecture ouvert N de la nucléocapside (Ad5-N). Une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) a été utilisée comme témoin. Après trois semaines, les souris ont été confrontées à une fréquence élevée de mutations dans le FCS de la protéine spike.
Des tests de formation de foyers et des tests de réaction en chaîne par polymérase quantitative en temps réel (RT-qPCR) ont été réalisés. Le séquençage du génome entier à partir de l'ARN viral a également été réalisé pour élucider les déterminants de l'évolution virale. L'entropie de Shannon a été calculée pour comparer et évaluer la diversification intra-hôte chez différents animaux et tissus.
Résultats de l'étude
Les souches de SARS-CoV-2 dépourvues de FCS sont atténuées dans les poumons, ce qui pourrait être dû à une dépendance accrue des pseudovirus ΔFCS à la voie d'entrée endosomale indépendante de la sérine protéase 2 transmembranaire (TMPRSS2). Ce résultat est cohérent avec ceux d'une étude précédente, qui a révélé que l'absence de FCS dans d'autres coronavirus augmentait le tropisme du SNC.
Le pseudovirus ΔFCS ne peut pas pénétrer dans les cellules pulmonaires aussi efficacement que les cellules du tissu adipeux viscéral (VAT). La présente étude suppose que la croissance atténuée des virus ΔFCS après inoculation intranasale est due à une entrée virale réduite dans les cellules respiratoires, à des titres viraux plus faibles dans les poumons et à une pathologie réduite.
Le statut vaccinal et la formulation ne semblent pas avoir d'impact sur la divergence virale dans les poumons. Cependant, les isolats cérébraux varient, quel que soit le type de vaccination.
Chez les souris PBS et Ad5-N, la diversité virale était plus élevée dans les poumons que dans le cerveau. Aucune différence dans la diversité globale n'a été observée chez les souris Ad5-S et Ad5-N + Ad5-S. Dans tous les groupes, les variations de la diversité virale dans les poumons n'étaient pas statistiquement différentes.
Dans le cerveau, les souris Ad5-S et Ad5-N + Ad5-S ont montré une diversité plus élevée que le traitement témoin. Ainsi, Ad5-S réduit la diversité virale dans les poumons, tandis qu'une diversité plus élevée est maintenue dans le cerveau.
Un enrichissement significatif de la diversité S a été observé, avec la plus grande diversité dans et autour du FCS. Ces observations ont été examinées plus en détail dans un modèle alternatif, dans lequel la neuroinvasion a provoqué une pression sélective pour les mutations ou les délétions du FCS, indépendamment du statut immunitaire antérieur.
Des études antérieures ont émis l'hypothèse que la suppression du FCS est sélectionnée parce qu'elle maintient la pression sur le virus pour favoriser l'entrée par voie endosomale. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider si cette pression sélective est dérivée du tropisme d'un type de cellule spécifique ou d'autres facteurs associés au goulot d'étranglement de la population.
D'après les résultats de l'immunohistochimie, les virus de type sauvage et les virus mutants FCS ont pu infecter avec succès les cellules neuronales. Cependant, la souche mutante FCS a proliféré plus rapidement, ce qui indique la possibilité d'une pression sélective au sein des cellules cibles du SNC.
Conformément aux résultats de la présente étude, des études antérieures ont indiqué que la réplication virale dans le SNC est associée à des mutations variantes, en particulier des délétions au sein de la protéine S.
Conclusions
L'étude actuelle met en évidence l'apparition d'une pression sélective sur la protéine S du SARS-CoV-2 lors de la neuroinvasion et du trafic compartimental. À l'avenir, des recherches supplémentaires seront nécessaires pour déterminer le rôle de la compartimentation dans l'émergence de nouveaux variants viraux. En outre, il est important d'évaluer si l'infection virale directe dans le SNC est responsable des complications neurologiques observées lors de la COVID-19 aiguë et de la COVID longue.
