- L’administration de produits thérapeutiques tels que les anticorps au système nerveux central est difficile en raison de la barrière hémato-encéphalique qui empêche l’entrée de grosses molécules de la circulation vers le cerveau.
- L’administration intranasale contourne la barrière hémato-encéphalique, et il existe des preuves suggérant que cette méthode non invasive peut fournir des niveaux détectables d’anticorps au cerveau.
- Une nouvelle étude de preuve de concept montre que l’administration intranasale d’anticorps contre une protéine qui inhibe la croissance des fibres nerveuses a atteint le cerveau en quantités suffisantes pour exercer des effets thérapeutiques dans un modèle d’AVC chez le rat.
- Ces résultats suggèrent que l’administration intranasale pourrait être prometteuse pour l’administration d’anticorps thérapeutiques non seulement pour les accidents vasculaires cérébraux, mais également pour un vaste éventail de troubles neurologiques, tels que la maladie d’Alzheimer et la sclérose en plaques.
Bien que la capacité de l’administration intranasale à délivrer de petites molécules au cerveau ait été établie, seules des études récentes ont montré que ce mode d’administration de médicaments peut également délivrer des molécules plus grosses, telles que des anticorps, au système nerveux central (SNC).
Cependant, il n’était pas clair si l’administration intranasale pouvait délivrer des anticorps en quantités suffisantes au SNC pour exercer des effets thérapeutiques.
Une étude récente publiée dans PNAS montre maintenant que l’administration d’anticorps contre Nogo-A, une protéine qui inhibe la croissance des fibres nerveuses, à un modèle d’AVC chez le rat par administration intranasale était efficace pour réduire les déficits moteurs associés à l’AVC.
Cette récupération fonctionnelle due à l’administration des anticorps thérapeutiques s’est accompagnée d’une croissance compensatoire de fibres nerveuses dans les régions dénervées de la moelle épinière.
Sommaire
Implications « énormes » pour la thérapie
L’auteur de l’étude, le professeur Martin Schwab, neuroscientifique à l’ETH Zurich, a déclaré Nouvelles médicales aujourd’hui:
« Dans notre étude chez le rat et la souris, nous montrons qu’un anticorps thérapeutique contre l’AVC peut être appliqué par le nez au cerveau : il atteint le cerveau et la moelle épinière quelques heures après l’application intranasale, vraisemblablement via le nerf olfactif (de l’odorat). Chez les rats avec de grands coups, cet anticorps favorisant la régénération améliore la croissance des fibres nerveuses et la récupération des fonctions qualifiées des membres antérieurs. D’autres études dans des essais cliniques humains peuvent maintenant être lancées.
Le Dr Sandra Narayanan, neurologue vasculaire certifiée et chirurgienne neuro-interventionnelle au Pacific Stroke & Neurovascular Center du Pacific Neuroscience Institute à Santa Monica, en Californie, non impliquée dans l’étude, a également déclaré que le « [c]Les implications cliniques de l’administration nasale d’un agent thérapeutique potentiel contre les AVC sont énormes.
« Les barrières hémato-encéphalique / hémato-céphalo-rachidienne empêchent la plupart des médicaments d’atteindre le système nerveux central, limitant la voie et diluant la dose et l’effet des thérapies administrées par voie systémique ou intrathécale », a-t-elle expliqué.
« L’introduction de l’administration nasale comme alternative, un accès efficace pour l’administration subaiguë de médicaments ouvre des possibilités de traitement rentables, élargissant potentiellement l’accès à des thérapies de niche à l’avenir. »
Livraison de médicaments au système nerveux central
Les thérapies à base d’anticorps se sont révélées prometteuses pour le traitement de troubles neurologiques tels que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, les accidents vasculaires cérébraux et le cancer du cerveau.
Cependant, un obstacle majeur au déploiement de ces traitements est la délivrance d’anticorps au SNC. Cela est dû à la capacité limitée des anticorps à traverser le
En conséquence, de fortes doses d’anticorps doivent être délivrées dans la circulation sanguine pour atteindre la concentration souhaitée dans le SNC. Mais les coûts élevés associés à l’administration de grandes quantités d’anticorps rendent ces approches inadaptées à une utilisation de routine.
Les anticorps peuvent également être livrés directement dans le
Pour surmonter ces limites, les chercheurs ont examiné le potentiel de la voie intranasale pour délivrer des anticorps. En plus d’être non invasive, l’administration de médicaments par voie intranasale permet de contourner la barrière hémato-encéphalique et d’éviter le métabolisme des médicaments dans le foie.
Des études suggèrent que les médicaments sont délivrés au cerveau via les nerfs olfactif et trijumeau après administration intranasale, contournant ainsi la barrière hémato-encéphalique.
Des études ont
Cependant, les études n’ont pas directement examiné si des anticorps de taille normale peuvent être délivrés au SNC à des concentrations suffisantes pour exercer des effets thérapeutiques.
La protéine Nogo-A
Dans la présente étude, les chercheurs ont examiné la capacité des anticorps ciblant le
Nogo-A est une protéine présente à la surface des neurones et de certaines cellules gliales appelées
Nogo-A inhibe la croissance des neurites, qui sont des projections ou des excroissances de neurones qui se développent ensuite en axones ou en dendrites, qui agissent comme des « récepteurs de messages ».
Des études ont montré que les thérapeutiques qui bloquent Nogo-A peuvent stimuler la régénération des fibres nerveuses et faciliter la réparation du système nerveux après une blessure.
L’auteur de l’étude actuelle avait auparavant
Les chercheurs n’ont provoqué l’AVC que dans l’un des hémisphères cérébraux, préservant ainsi l’autre hémisphère et les fonctions motrices contrôlées par celui-ci. La lésion causée par l’AVC a entraîné des déficits de motricité fine et une perte de fibres nerveuses provenant du cortex moteur avec la lésion.
L’administration des anticorps anti-Nogo-A a réduit les déficits moteurs et a entraîné de nouvelles projections de fibres nerveuses provenant du cortex moteur dans l’hémisphère cérébral intact.
Plus précisément, certaines des fibres nerveuses qui innervaient les neurones se projetant vers le membre antérieur non affecté ont régressé et formé des projections compensatoires vers le côté dénervé – le côté dépourvu d’innervation.
Dans l’étude susmentionnée, les chercheurs ont administré les anticorps anti-Nogo-A via le
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué la capacité de l’administration intranasale à atteindre des concentrations similaires d’anticorps anti-Nogo-A dans le tissu du SNC que l’administration intrathécale.
Ils ont également examiné si les anticorps anti-Nogo-A délivrés par voie intranasale pouvaient produire les effets thérapeutiques observés en utilisant la voie intrathécale chez le rat modèle d’AVC.
Concentrations comparables dans les tissus cérébraux
Les chercheurs ont administré soit une dose unique, soit une dose quotidienne de l’anticorps anti-Nogo-A pendant 3 jours dans les narines de rats et de souris anesthésiés.
L’application intranasale de doses uniques et multiples de l’anticorps anti-Nogo-A a entraîné une augmentation significative des taux d’anticorps dans l’ensemble du cerveau et de la moelle épinière.
Les chercheurs ont ensuite comparé les concentrations de l’anticorps anti-Nogo-A dans le cerveau après 7 jours d’application intranasale quotidienne de l’anticorps anti-Nogo-A ou de perfusion continue de l’anticorps par voie intrathécale.
L’application intranasale a atteint des niveaux similaires d’anticorps anti-Nogo-A dans différentes régions du cerveau et la moelle épinière que l’administration intrathécale.
La concentration d’anticorps anti-Nogo-A était cinq à 50 fois plus élevée dans le sérum que dans le SNC après application intranasale.
Pour exclure l’entrée potentielle d’anticorps anti-Nogo-A de la circulation systémique dans le cerveau, les chercheurs ont examiné si le sérum
Les chercheurs n’ont pas réussi à détecter des niveaux significatifs d’anticorps IgG dans le cerveau, confirmant ainsi que les anticorps de taille normale ne peuvent pas traverser la barrière hémato-encéphalique.
Efficacité dans un modèle d’AVC
Les chercheurs ont ensuite examiné la capacité de l’anticorps anti-Nogo-A à sauver les déficits fonctionnels dans un modèle d’AVC chez le rat. Semblable à leur étude précédente, les chercheurs ont provoqué un accident vasculaire cérébral important dans le cortex sensoriel et moteur dans l’un des hémisphères cérébraux.
Les dommages causés par l’AVC ont entraîné des déficits dans une tâche nécessitant une motricité fine. Deux semaines d’administration intranasale de l’anticorps anti-Nogo-A ont entraîné la récupération progressive de la fonction motrice à la fin de la période de suivi à six semaines après la lésion.
Semblable aux résultats avec l’administration intrathécale d’anticorps anti-Nogo-A, l’amélioration des tâches motrices fines s’est accompagnée d’une augmentation des projections de fibres nerveuses du cortex moteur intact vers la région du tronc cérébral et de la moelle épinière dénervée en raison de l’AVC.
En somme, ces résultats montrent que les anticorps anti-Nogo-A délivrés par voie intranasale peuvent atteindre toutes les régions du cerveau et de la moelle épinière.
De plus, les concentrations des anticorps anti-Nogo-A administrés par voie intranasale étaient suffisantes pour induire une récupération fonctionnelle et une croissance compensatoire des projections de fibres nerveuses après l’AVC.
Le Dr William H. Frey II, professeur de neurologie à l’Université du Minnesota, a noté que ces découvertes sont prometteuses pour l’administration intranasale d’anticorps pour le traitement des troubles et des blessures du SNC.
Cependant, le Dr Frey nous a dit que «[w]Bien que les animaux dans les études menées dans cet article aient bien toléré le traitement par anticorps intranasal, des études supplémentaires seront bien sûr nécessaires pour établir l’innocuité de cet anticorps et d’autres anticorps particuliers qui entreront en contact non seulement avec la muqueuse nasale et le système nerveux central. mais aussi les voies neurales olfactives et trigéminales critiques le long desquelles l’anticorps suivra et les ganglions lymphatiques cervicaux qui recevront également des concentrations élevées de tout anticorps intranasal.
