Une équipe de scientifiques d’Italie et des États-Unis a récemment exploré le modèle de maturation des cellules dendritiques conventionnelles (CDC) au cours d’une infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Leurs découvertes révèlent que le virus échappe efficacement aux réponses immunitaires de l’hôte en interagissant directement avec les cDC et en perturbant l’activation des lymphocytes T. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
Sommaire
Fond
Depuis son émergence en décembre 2019 en Chine, le SRAS-CoV-2, l’agent pathogène causal de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19), a infecté 114 millions de personnes et fait 2,5 millions de morts dans le monde. Dans sa forme plus douce, le COVID-19 est principalement associé à de la fièvre, une toux sèche, des maux de gorge, etc. Cependant, une forme sévère de la maladie entraîne souvent de graves complications de santé caractérisées par des troubles cardiovasculaires, pulmonaires et métaboliques. En général, les patients atteints de COVID-19 présentant des symptômes sévères présentent une déficience immunitaire sévère caractérisée par une production aberrante de médiateurs pro-inflammatoires et une altération des populations de cellules dendritiques dans le sang périphérique.
Dans le contexte de toute infection microbienne, les cellules dendritiques (CD) sont particulièrement importantes en raison de leur implication significative dans l’activation des lymphocytes T et la présentation de l’antigène. Ces cellules détectent directement les agents pathogènes et induisent la production de médiateurs pro-inflammatoires nécessaires à l’initiation de réponses immunitaires adaptatives. Il existe deux sous-types de DC conventionnels, à savoir cDC1 et cDC2. Le sous-type cDC2 est divisé en deux sous-ensembles, à savoir DC2 et DC3. Alors que les cDC1 sont spécialisés pour la présentation croisée des antigènes, les cDC2 peuvent induire un large éventail de réponses immunitaires en exprimant différents types de récepteurs de reconnaissance de formes (PRR). Il existe des preuves suggérant que l’infection par le SRAS-CoV-2 entraîne une réduction à la fois du nombre et de la fonctionnalité des CDC dans le sang.
Dans l’étude actuelle, les scientifiques ont exploré l’impact de l’infection par le SRAS-CoV-2 sur le modèle de maturation de différents sous-types de CDC. Ils ont spécifiquement analysé les CDC du sang périphérique isolés de patients COVID-19 légers et sévères et d’individus en bonne santé.
Observations importantes
Les scientifiques ont observé une réduction des sous-types de cDC (cDC1, DC2 et DC3) dans le sang périphérique des patients atteints de COVID-19 par rapport à celle des individus en bonne santé. Fait intéressant, les résultats ont révélé que bien que la population totale de DC3 ait montré une tendance à la baisse, une tendance à la hausse de la proportion de DC3 inflammatoires a été observée chez les patients COVID-19.
Pour déterminer la réponse transcriptionnelle de différents sous-types de CDC à l’infection par le SRAS-CoV-2, les scientifiques ont analysé en profondeur trois ensembles de données transcriptomiques unicellulaires différents. Leur analyse a révélé une régulation à la hausse des gènes stimulés par l’interféron dans tous les sous-types de CDC isolés de patients COVID-19.
En outre, ils ont mené une analyse en composantes principales en utilisant l’ensemble de données unicellulaire pour une caractérisation approfondie des gènes stimulés par l’interféron et des gènes codant pour les molécules inflammatoires dans les sous-types de CDC. Leurs résultats ont révélé des expressions significativement augmentées et diminuées des gènes stimulés par l’interféron dans les CDC de patients atteints de COVID-19 sévères et légers, respectivement. En revanche, une réduction progressive des expressions des gènes codant pour les molécules inflammatoires a été observée avec la gravité de la maladie. Ces observations indiquent une corrélation inverse entre les modèles d’expression des gènes stimulés par l’interféron et des gènes codant pour les molécules inflammatoires. Avec une analyse plus approfondie, les scientifiques ont observé que la réponse à l’interféron de type I stimulée par l’infection par le SRAS-CoV-2 pourrait également affecter les sous-ensembles DC2 et DC3.
Outre les voies de signalisation de l’interféron, une induction dans la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR et une réduction des expressions des gènes codant pour les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de classe II ont été observées chez les patients COVID-19.
Le SARS-CoV-2 induit directement une régulation à la baisse du HLA-DR et la production d’IL-6 dans les DC2 et DC3. (A) Diagrammes de violon montrant les niveaux d’expression de HLA-DRA, HLA-DPB1 et HLA-DPA1 dans les cDC1, DC2 et DC3 de contrôles sains et de patients COVID-19 de l’ensemble de données 1. Les échantillons sains sont colorés en bleu et les patients COVID-19 en rouge. * p <0,05, ** p <0,01, test du rang signé de Wilcoxon. (B, panneau supérieur) Histogrammes représentatifs montrant l'expression de HLA-DR dans les cDC2 de HD infectés ou non (NT) avec 0,4 MOI de SARS-CoV-2 pendant 18 heures. Les DC2 et DC3 ont été identifiés comme CD5 + CD1c + et CD5-CD1c + respectivement sur CD11 + LIN- (CD88, CD89, CD3 et CD19) et FceRIa +. (Panneau inférieur B) Analyse quantitative de l'intensité de fluorescence moyenne (MFI) de HLA-DR dans les DC2 et DC3. La signification statistique a été déterminée avec le test t de Student non apparié. * p <0,005, n = 4 NT et n = 7 cellules infectées par Sars-CoV-2. (C, panneau de gauche) Diagrammes de points représentatifs montrant le pourcentage d'IL-6 produisant DC2 et DC3 après infection virale comme décrit dans B. (C, panneau de droite) Analyse quantitative du pourcentage de cellules productrices d'IL-6. La signification statistique a été déterminée avec le test t de Student non apparié. * p <0,005, n = 4 NT et n = 7 cellules infectées par le SRAS-CoV-2.
Pour explorer les détails mécaniques de l’altération induite par le SRAS-CoV-2 dans les signatures immunitaires des cDC, ils ont isolé les cDC2 d’individus en bonne santé et évalué leur réponse au virus. Les résultats ont révélé que le SRAS-CoV-2 réduisait considérablement l’expression des molécules du CMH de classe II et augmentait l’expression de l’IL-6 dans les sous-ensembles DC2 et DC3.
Cela indique que le virus module directement le processus de maturation des cDC pour échapper aux réponses immunitaires de l’hôte. Avec une analyse plus approfondie, les scientifiques ont identifié un ensemble de 52 gènes qui étaient différentiellement exprimés dans les DC3 par rapport aux DC2 en réponse au SRAS-CoV-2. En menant un ensemble séparé d’expériences utilisant des données transcriptomiques de patients atteints de septicémie bactérienne, ils ont identifié un ensemble de 203 gènes qui étaient différentiellement exprimés dans les DC3 en réponse à une infection bactérienne.
Ces observations indiquent que les différences importantes entre les DC2 et les DC3 observées au cours d’une infection bactérienne sont fortement atténuées pendant l’infection par le SRAS-CoV-2. La similitude des réponses des DC2 et DC3 chez les patients COVID-19 indique en outre qu’une interaction virale directe plutôt qu’une exposition à des médiateurs inflammatoires induits par une infection est responsable des modèles de maturation observés de ces cellules. En raison de la variation des expressions de récepteurs comme CD14 dans les DC2 et DC3, ces deux sous-ensembles auraient pu répondre de manière différentielle en réponse à une exposition à des médiateurs inflammatoires.
Importance de l’étude
Dans l’ensemble, les résultats de l’étude révèlent que le SRAS-CoV-2 interagit directement avec les DC conventionnels et supprime la cascade de signalisation nécessaire à l’activation des lymphocytes T. De telles modifications au niveau génétique et moléculaire permettent par la suite au virus d’échapper aux réponses immunitaires de l’hôte.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
