Des chercheurs de l'Université fédérale de São Paulo (UNIFESP) au Brésil ont découvert que le SRAS-CoV-2, le virus responsable du COVID-19, utilise une tactique sophistiquée pour échapper au système de défense du corps humain. En plus de sa capacité à échapper au système immunitaire avant d'envahir la cellule hôte, commune à d'autres virus, le SRAS-CoV-2 agit sur un deuxième front en manipulant le matériel génétique de la cellule hôte d'une manière jamais vue auparavant chez d'autres agents pathogènes.
L'étude, publiée dans la revue Recherche sur les acides nucléiques Médecine moléculaire et soutenu par la FAPESP à travers un projet thématique et une bourse postdoctorale, décrit comment le virus interagit d'une manière sans précédent avec l'ARN des cellules pulmonaires infectées.
Le SRAS-CoV-2 ne plaisante pas. Il interagit avec la cellule hôte de manière extrêmement sophistiquée et directe, manipulant son matériel génétique comme aucun autre agent pathogène ne le fait. Nous avons découvert que, grâce à un mécanisme d'appariement très sophistiqué, l'ARN du virus interagit avec différents types d'ARN dans la cellule infectée, interférant avec le fonctionnement de la machinerie cellulaire et bloquant la production d'interféron, l'une des principales défenses antivirales.
Marcelo Briones, coordinateur du Centre de bioinformatique médicale, Faculté de médecine de São Paulo (EPM-UNIFESP) et coordinateur de la recherche
Selon Briones, bien qu’il s’agisse d’une étude de biologie fondamentale, cette découverte pourrait influencer notre compréhension de la maladie et le développement de vaccins et de traitements à l’avenir. « Cela change notre compréhension du virus et des virus à ARN et ouvre la voie à de nouvelles stratégies de prévention et de traitement. Nous avons montré que le SRAS-CoV-2 se protège par méthylation, c'est-à-dire en modifiant son ARN avec un groupe méthyle. En théorie, cela pourrait permettre le développement d'antiviraux qui inhibent les enzymes responsables de cette modification de l'ARN », explique Briones à l'Agence FAPESP.
Réponse immunitaire affaiblie
Le SRAS-CoV-2 est un virus à ARN, ce qui signifie qu’il ne possède pas de génome ADN et qu’il possède une grande capacité de mutation. « Cela ne veut pas dire qu'il s'agit de virus plus simples, bien au contraire. Notre étude a montré que les ARN interagissent à la fois avec des molécules virales envahissantes et avec des molécules extrêmement importantes pour la réponse immunitaire, ce qui est extrêmement intéressant d'un point de vue biologique fondamental », explique-t-il.
Dans leurs travaux, Cristina Peter et Caio Cyrino ont identifié que le SRAS-CoV-2 expose son ARN à l’environnement cellulaire dès qu’il pénètre dans les cellules, favorisant ainsi les connexions avec un type spécifique d’ARN – les ARN longs non codants (lncRNA) – pour contourner la réponse immunitaire initiale des cellules humaines. Le virus établit rapidement des connexions avec les lncRNA, tels que UCA1, GAS5 et NORAD, lors de l'invasion de la cellule. Ces lncRNA sont d’importants régulateurs de la signalisation de l’interféron, qui est un élément clé de la défense antivirale innée.
Au cours de ce processus, une modification chimique se produit que les scientifiques appellent méthylation de la N⁶-méthyladénosine (m⁶A). Ce processus déstabilise les structures de l’ARN et entrave l’appariement classique entre les bases acides aminés adénine (A) et uracile (U). « Notre hypothèse principale est que la méthylation déstabilise les structures d'ARN double brin, favorisant les appariements de type Hoogsteen, moins stables et pouvant interférer avec les interactions entre les ARN et, par conséquent, avec la signalisation de l'interféron, ce qui altère la réponse immunitaire », explique Briones.
Il ajoute que ce changement structurel réduit le temps de liaison des lncRNA à leurs principales cibles, comme les microARN (miARN), affaiblissant ainsi leur fonction régulatrice. « Dans l'étude, nous avons identifié l'ARNnc UCA1 comme un acteur central présentant un modèle complexe d'expression réduite et de méthylation accrue. Il interagit directement avec le génome viral et les composants de la voie de l'interféron », explique le chercheur.
L’étude a utilisé la technologie de séquençage Oxford Nanopore, qui permet l’analyse directe et en temps réel de longs fragments d’ARN ou d’ADN. Cette technologie fonctionne en surveillant les modifications d’un courant électrique lorsque les acides nucléiques – les molécules qui constituent le matériel génétique – traversent un nanopore protéique. Le signal résultant est décodé pour déterminer la séquence d’ARN spécifique.
Ce résultat peut ensuite être immédiatement comparé à une base de données de séquençage génétique pour identifier différentes informations, comme l'espèce à laquelle correspond le matériel étudié. À l’aide de techniques d’apprentissage automatique, les chercheurs ont mesuré l’augmentation globale de la méthylation dans les cellules. Les mathématiciens Fernando Antoneli et Nilmar Moretti ont participé aux travaux.
Briones dit que les prochaines étapes consisteront à valider expérimentalement les données d’analyse informatique. « Maintenant, les travaux sur banc commencent à confirmer les mécanismes que nous avons observés », conclut le chercheur.
