Les chercheurs ont découvert qu’environ 10% des monocytes sanguins chez les patients atteints de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) sont infectés par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Ces monocytes meurent ensuite, entraînant la libération de cytokines – une caractéristique associée au COVID-19 sévère et critique.
Chez certains patients atteints de COVID-19, l’infection par le SRAS-CoV-2 peut entraîner une détresse respiratoire aiguë et une défaillance multiviscérale et la mort. Une maladie grave a été associée à une augmentation des cytokines pro-inflammatoires et de la protéine C-réactive.
Les cellules myéloïdes comme les monocytes, les macrophages et les cellules dendritiques activent les capteurs et les récepteurs, appelés inflammasomes, qui induisent une inflammation en réponse à une infection. Ces cellules sont généralement la source la plus importante de cytokines inflammatoires. D’autres voies comme l’activation du NF-kB peuvent également provoquer une inflammation sévère.
Les chercheurs ont trouvé des signes d’inflammasomes dans le sang de patients infectés par le SRAS-CoV-2. Lors de l’infection, ils s’assemblent en grands complexes qui activent la caspase-1 inflammatoire, qui traite les cytokines interleukine-1 et la protéine porogène GSDMD qui endommagent la membrane cellulaire, entraînant la mort cellulaire et la libération de cytokines inflammatoires.
Mais ce qui active les inflammasomes dans les monocytes, un type de globules blancs, est un phénomène qui reste incertain. Il est possible qu’ils soient également infectés par le SRAS-CoV-2. Cependant, les monocytes n’expriment pas l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2), le récepteur du SARS-CoV-2.
Biomarqueurs de la mort cellulaire dans les monocytes
Dans une étude publiée dans le medRxiv * preprint server, les chercheurs ont rapporté les résultats de leur enquête sur la façon dont le virus déclenche l’inflammation. Ils ont isolé des cellules mononucléées de 19 donneurs sains et de 22 patients COVID-19. Environ 11% des monocytes chez les patients COVID-19 ont montré des signes de lésions membranaires. C’est un grand nombre à détecter car les cellules mourantes sont difficiles à détecter car le corps les élimine rapidement.
L’équipe a analysé le plasma des échantillons et a trouvé des niveaux élevés de marqueurs spécifiques pour la pyroptose, un type de mort cellulaire, chez les patients COVID-19. L’IL-6, le TNFa, plusieurs facteurs de croissance et les chimiokines étaient également élevés chez les patients atteints de COVID-19. En outre, l’équipe a trouvé des niveaux plus élevés de marqueurs de pyroptose chez les patients atteints d’une maladie grave par rapport à ceux atteints d’une maladie bénigne.
L’analyse des gènes immunitaires de 4336 cas graves comparés à 623 902 échantillons de population témoin a révélé que les loci quantitatifs d’expression de GSDMD étaient fortement associés à l’insuffisance respiratoire. Deux autres gènes de l’inflammasome, NLRP3 et NLRC4 étaient également associés à un COVID-19 sévère.
Les tests ont également révélé qu’une grande proportion de monocytes fraîchement isolés chez les patients COVID-19 avait des niveaux plus élevés d’adaptateurs inflammasomes activés caspace-1 et ASC.
Ces résultats suggèrent que les monocytes circulants chez les patients COVID-19 peuvent mourir de pyroptose, libérant des cytokines inflammatoires et provoquant une tempête de cytokines entraînant de mauvais résultats cliniques.
Environ 10% des monocytes chez les patients COVID-19 ont également montré la présence de la protéine de nucléocapside du SRAS-CoV-2 et de l’ADNdb, alors que ceux-ci n’ont pas été observés dans le sang de donneurs sains. Par conséquent, une petite partie des monocytes circulants chez les patients COVID-19 montre la réplication du virus SARS-CoV-2.
Les monocytes circulants sont infectés par le SRAS-CoV-2 Les monocytes circulants de patients HD et COVID-19 ont été purifiés et colorés pour la nucléocapside du SRAS-CoV-2 (N) (n = 5) (ad) ou dsRNA (anticorps J2) (n = 4) (eh) et ASC. Les images représentatives de cytométrie en flux (a, e), la quantification du pourcentage de cellules infectées par coloration N (b) ou J2 (f), le pourcentage de cellules non infectées ou infectées (par coloration J2 ou N) présentant des taches ASC (c, g) ou pourcentage de cellules avec ou sans taches ASC qui ont montré une coloration N (d) ou J2 (h). Barre d’échelle, 7 µm. BF, fond clair. La moyenne ± SEM est affichée. * p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001 par test t non paramétrique non apparié (Mann-Whitney ou Kolmogorov-Smirnov).
L’infection monocytaire déclenche l’inflammation
L’infection monocytaire et la mort cellulaire n’ont pas été largement observées auparavant. Cela peut être dû au fait que de nombreuses études utilisent des cellules congelées et décongelées et que les cellules mourantes ne survivent pas à ce processus. De plus, comme on croyait que les monocytes n’exprimaient pas l’ACE2, les chercheurs n’ont pas examiné de près s’ils pouvaient être infectés.
Les résultats suggèrent également que les anticorps opsonisants peuvent jouer un rôle dans l’infection et l’inflammation des monocytes. Des études ont montré une détérioration clinique coïncidant avec la détection d’une réponse anticorps contre le virus, et une amélioration dépendante des anticorps peut être associée à une maladie grave. La caractérisation des anticorps les plus efficaces dans l’infection monocytaire sera importante pour identifier les anticorps monoclonaux pour le traitement et pour déterminer si les vaccins génèrent des anticorps qui provoquent une infection et une inflammation des monocytes.
Les chercheurs ont également trouvé une relation biunivoque entre l’infection monocyte et l’activation de la caspase-1. Cependant, on ne sait pas comment l’infection par le SRAS-CoV-2 a activé les inflammasomes. Certains coronavirus sont connus pour exprimer trois protéines de canal ionique qui perturbent les concentrations ioniques et activent NLRP3 et pourraient être un mécanisme probable.
L’observation des biomarqueurs plasmatiques de la pyroptose chez les patients atteints de COVID-19 et leur corrélation avec une maladie grave pourrait potentiellement être utilisée comme test diagnostique pour identifier qui pourrait développer une maladie grave. Tester des médicaments approuvés qui inhibent les cytokines inflammatoires ou le GSDMD pourrait également valoir la peine d’être étudié.
En outre, de futures études pourraient également examiner d’autres cellules infectées qui expriment le GSDMD, en tant que sources d’inflammation, telles que les pneumocytes et les macrophages dans les poumons.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.