Dans cette interview, Ma Clinique parle au professeur adjoint Ryan Jackson de ses derniers travaux, publiés dans des articles Nature en tandem, détaillant la découverte d’un nouveau système immunitaire CRISPR.
Sommaire
Pouvez-vous vous présenter et nous parler de votre parcours professionnel ?
Je suis professeur adjoint à l’Université d’État de l’Utah (USU). J’utilise des techniques biochimiques et structurales pour comprendre comment fonctionnent les molécules qui effectuent les réactions de la vie. Je travaille dans le domaine CRISPR depuis 2011. J’ai commencé comme post-doc dans le laboratoire de Blake Wiedenheft à la Montana State University, et en 2016 j’ai lancé mon propre laboratoire de recherche à l’USU. J’ai obtenu mes deux diplômes (un baccalauréat en biologie et un doctorat en biochimie) de l’USU, donc rejoindre la faculté, c’était comme rentrer à la maison. Mon laboratoire de recherche est spécialisé dans la détermination de la structure et de la fonction des systèmes CRISPR récemment découverts et obscurs.
En raison de son potentiel d’édition de gènes, CRISPR a captivé l’imagination du grand public et de la communauté scientifique. Pourriez-vous nous dire brièvement ce qu’est CRISPR et sa signification médicale potentielle ?
CRISPR a été découvert par des scientifiques étudiant les systèmes immunitaires bactériens. Dans la nature, les systèmes CRISPR protègent les bactéries des virus. Mais une fois que les scientifiques ont découvert que le système pouvait être reprogrammé pour couper et éditer des séquences d’ADN dans une variété de cellules, y compris les plantes et les humains, il a été principalement compris comme un outil d’édition de gènes.
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L’importance médicale potentielle des outils basés sur CRISPR est vaste, y compris des outils de recherche pour identifier les rôles des gènes dans la maladie et des outils pour le diagnostic rapide de la maladie. Le potentiel le plus étonnant est probablement la capacité d’éditer l’ADN des cellules qui rendent les humains malades, ce qui pourrait guérir les maladies génétiques. Un exemple récent de cela est Victoria Gray et l’utilisation de CRISPR pour guérir son anémie falciforme.
Vous avez récemment publié deux articles dans la revue La nature. Pourriez-vous décrire comment vous avez mené chaque étude et les principaux résultats de chaque article ? En quoi ce nouveau système, Cas12a2, diffère-t-il des systèmes CRISPR plus connus, tels que CRISPR-Cas9 ?
Nous avons utilisé la microbiologie, la biochimie et des méthodes structurelles pour déterminer le fonctionnement d’un système CRISPR distinct. Nous avons découvert que, contrairement aux systèmes plus connus comme Cas9, qui protègent les cellules de la mort induite par le virus, l’activation de notre système arrête les cellules infectées. Ce mécanisme « abortif » tue ou ralentit la croissance de la cellule avant que le virus ne puisse se répliquer et infecter d’autres bactéries.
Nous avons également déterminé que, contrairement aux systèmes CRISPR qui ciblent l’ADN (par exemple, Cas9), notre système (Cas12a2) cible l’ARN. Au lieu de faire une seule coupe spécifique dans l’ADN ciblé, comme Cas9, lorsque Cas12a2 se lie à l’ARN, il change radicalement sa forme d’une manière qui lui permet de se lier et de couper n’importe quelle séquence d’ADN ou d’ARN. Cette activité de coupe détruit le génome du virus mais dégrade également le génome de la cellule hôte, fermant la cellule avant que le virus ne puisse se répliquer.
Comment Cas12a2 est-il capable de contrecarrer l’infection, et quelles sont les applications potentielles d’une telle capacité ?
Cas12a2 reconnaît l’ARN du virus, puis tue ou arrête la cellule infectée avant que d’autres virus puissent être fabriqués. Bien qu’il reste encore beaucoup à faire, nous pouvons envisager de réutiliser Cas12a2 pour reconnaître les cellules humaines infectées, puis les faire mourir avant qu’elles ne puissent fabriquer de nouveaux virus. Arrêter efficacement une infection dans son élan. Nous envisageons que de telles thérapies pourraient s’étendre à toutes les cellules avec un marqueur génétique spécifique qui pourrait être reconnu par Cas12a2, par exemple, le cancer.
Des biochimistes de l’USU décrivent la structure et la fonction du système immunitaire CRISPR nouvellement découvert
Quelles sont les applications thérapeutiques et diagnostiques potentielles de Cas12a2 ?
Les applications thérapeutiques seraient toute application où la mort d’une cellule avec une signature d’ARN spécifique traiterait un état pathologique. De telles applications pourraient traiter des maladies transmissibles ainsi que des maladies plus compliquées telles que le cancer.
Les applications de diagnostic sont plus évidentes et sont plus susceptibles d’être réalisées dans un avenir proche. Cas12a2 peut être programmé pour identifier l’ARN de n’importe quelle maladie. L’activation induite par l’ARN de la coupe d’ADN peut être mise à profit pour amplifier la détection d’ARN. Ainsi, cet outil pourrait être utilisé pour diagnostiquer rapidement n’importe quelle maladie.
Quelle est l’importance de vos découvertes pour la compréhension actuelle des systèmes CRISPR et de leurs applications potentielles ?
Nos résultats sont significatifs car aucune autre protéine associée à CRISPR (Cas) ne se lie à l’ARN et devient alors un coupeur d’ADN et d’ARN simple et double brin qui coupe n’importe quelle séquence.
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D’autres protéines ont des parties de cette activité mais pas les deux. Par exemple, les enzymes Cas13 se lient à l’ARN puis deviennent des coupeurs d’ARN, et les enzymes Cas12a se lient à l’ADN double brin et deviennent des coupeurs d’ADN simple brin. En outre, certains systèmes CRISPR associent la liaison à l’ARN à la dégradation de l’ADN (par exemple, les systèmes CRISPR de type III activant les DNAses NucC), mais cette activité repose sur plusieurs protéines et seconds messagers intermédiaires.
Pour autant que nous le sachions, Cas12a2 est la seule enzyme Cas monoprotéique qui se lie à l’ARN et devient ensuite un ADN simple brin, un ADN double brin et un coupeur d’ARN simple brin.
Quelle est la prochaine étape pour vous et votre recherche ?
Nous travaillons pour voir comment Cas12a2 peut être réutilisé, et nous continuons à rechercher la structure et la fonction d’autres systèmes CRISPR récemment découverts et obscurs. Nous prévoyons que nos travaux mèneront à de nombreuses autres découvertes intéressantes avec des applications potentielles en sciences et en médecine.
Où les lecteurs peuvent-ils trouver plus d’informations ?
À propos du professeur adjoint Ryan Jackson
je suis un âne
Professeur actuel de biochimie à l’Utah State University. J’utilise la biologie structurale et la biochimie pour déterminer la fonction des molécules de la vie depuis 2007. Ce qui m’intéresse le plus, c’est de comprendre comment les protéines et les molécules d’ARN interagissent dans les réactions des sciences de la vie.
