Le cancer du sein triple négatif est un sous-type agressif de cancer du sein avec des résultats de survie pires que la plupart. Bien que des médicaments et des thérapies efficaces aient été développés pour la plupart des sous-types de cancer du sein, le cancer du sein triple négatif ne possède pas les récepteurs clés avec lesquels ces médicaments interagissent – en d’autres termes, il est négatif pour les trois récepteurs pour lesquels des thérapies existent.
La chimiothérapie reste donc le principal traitement du cancer du sein triple négatif.
Au départ, ces patients montrent vraiment une bonne réponse à la chimiothérapie, mais ils développent ensuite une résistance en très peu de temps. Et puis presque plus rien ne marche après, en gros. »
Ozgur Sahin, Ph.D., chercheur au MUSC Hollings Cancer Center, titulaire de la chaire dotée SmartState en lipidomique et découverte de médicaments au Département de biochimie et de biologie moléculaire
Sahin espère changer cela. En 2020, alors qu’il était à l’Université de Caroline du Sud (USC), il a publié un article, qui a été très cité depuis lors, montrant que le ciblage de la lysyl oxydase, ou LOX, surmonte la résistance à la chimiothérapie. Maintenant, l’Institut national du cancer a accordé à la startup de Sahin, LoxiGen, Inc., une subvention accélérée de trois ans pour le transfert de technologie aux petites entreprises (STTR) pour développer ses découvertes. L’objectif est un médicament éligible au statut de nouveau médicament expérimental de la Food and Drug Administration des États-Unis.
« La plupart du temps, les gens ciblent la tumeur elle-même, mais dans ce cas, nous ciblons à la fois la tumeur et le stroma tumoral – ce que nous appelons le microenvironnement tumoral », a déclaré Sahin. Le stroma est le mélange de tissu conjonctif, de vaisseaux sanguins et de cellules inflammatoires qui entoure la tumeur cancéreuse, fournissant une barricade protectrice ainsi que les signaux pour aider la tumeur à se développer.
« Notre attente est que si vous bloquez cette protéine appelée LOX, ou lysyl oxydase, vous pouvez ouvrir le stroma, qui est très rigide dans ce groupe de patients. Ensuite, vous pouvez faire mieux pénétrer la chimiothérapie et la rendre plus efficace.
« En plus de cela, LOX a également des effets centrés sur la tumeur. Il peut également activer certains processus biologiques dans la tumeur elle-même, et en inhibant LOX, nous frappons à la fois la tumeur et le stroma. »
Et bien que Sahin n’étudie pas les métastases dans le cadre de cette subvention, d’autres chercheurs ont montré que LOX joue un rôle dans les métastases cancéreuses. Par conséquent, a-t-il dit, il est possible que l’inhibiteur en cours de développement affecte les métastases ainsi que la tumeur et le microenvironnement tumoral.
Le développement de l’inhibiteur impliquera une collaboration entre LoxiGen ; les enquêteurs de Hollings Craig Lockhart, MD; Nancy Klauber DeMore, MD ; Elizabeth Hill, Ph.D.; chercheur USC Campbell McInnes, Ph.D.; et Sahin.
Le travail initial de criblage de plus de 5 000 composés pour ceux qui inhibent LOX a proposé de nombreuses possibilités. Mais ce n’est pas parce qu’un composé fonctionne dans une culture cellulaire en laboratoire qu’il fonctionnera en toute sécurité et efficacement dans un corps humain. Le travail minutieux de développement de médicaments comprend la détermination de la pharmacocinétique – ou les effets que le corps a sur le médicament – et la pharmacodynamique, ou ce que le médicament fait au niveau cellulaire dans le corps.
La chose la plus importante est de s’assurer qu’un composé n’est pas toxique, a déclaré Sahin. Après cela, les chercheurs recherchent des « propriétés de type médicament », ce qui signifie que le composé est métaboliquement stable, soluble et perméable.
« Notre étape de phase un consiste à synthétiser environ 30 nouveaux composés et à les tester dans des tests in vitro en ce qui concerne l’efficacité, la toxicité et la sélectivité », a expliqué Sahin. Et lorsque nous atteindrons cette étape, puis dans la phase deux, ces molécules passeront aux études animales in vivo. »
Le développement de médicaments est un long processus, généralement de huit à 12 ans, a-t-il déclaré. La subvention STTR Fast-Track offre un moyen d’accélérer quelque peu ce processus tout en maintenant les normes de sécurité.
« Nous sommes très heureux d’avoir la chance de traduire notre travail de laboratoire aux patients avec ce soutien du NIH en développant de meilleurs inhibiteurs de LOX de type médicamenteux afin que nous puissions lancer des essais cliniques et éventuellement avoir un impact sur les patients de la clinique à l’avenir. »
