Dans une découverte révolutionnaire, les chercheurs du Charles E. Schmidt College of Medicine de l'Université de Floride atlantique ont identifié un mécanisme jamais vu auparavant qui permet au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) d'échapper aux défenses naturelles du corps et de l'utiliser pour soutenir sa survie et sa réplication.
La « faille? » Un processus biologique qui implique des ARN circulaires (CircRNA), qui forment une « boucle » ou un cercle à l'intérieur des cellules – contrairement aux molécules d'ARN ordinaires qui sont en forme de ligne droite. Cette forme bouclée rend les CIRNRA beaucoup plus stables et leur permet d'agir comme des éponges – absorber les microARN (miARN) et les empêcher de faire leurs emplois habituels tels que le contrôle des gènes activés ou désactivés.
Bien que les scientifiques aient déjà découvert des milliers d'ARRNc dans les cellules humaines et animales, seul un petit nombre ont été trouvés dans les virus – principalement dans les grands virus de l'ADN comme l'herpèsvirus, y compris le virus de l'herpès simplex et le virus d'Epstein-Barr. Ces virus ont de grands génomes et peuvent rester cachés dans le corps pendant des années avant de redevenir actifs.
Les résultats de l'étude, publiés dans la revue NPJ Virus, marquent les premières preuves expérimentales de la génération du VIH-1 des CircRNA produites à partir d'un génome rétroviral intégré, offrant une nouvelle perspective sur la biologie du VIH. Ces résultats révèlent une couche précédemment cachée du cycle de vie du VIH-1, mettant en lumière la façon dont le virus améliore sa persistance, sa réplication et sa capacité à échapper au système immunitaire. Ils indiquent également une nouvelle stratégie que le virus utilise pour survivre, offrant aux chercheurs une nouvelle cible dans la lutte contre l'un des agents pathogènes les plus résilients du monde.
Nous savons que les ARN circulaires apparaissent dans des virus d'ADN comme Epstein-Barr et le papillomavirus humain, mais voir qu'ils sont générés par un virus d'ARN comme le VIH-1 est incroyablement excitant. Le VIH-1 est unique – il s'intègre dans le génome de l'hôte et détourne la machinerie de transformation de l'ARN de la cellule, ce qui lui donne une capacité rare parmi les virus de l'ARN à générer ces ARN circulaires stables. «
Massimo Caputi, Ph.D., auteur principal et professeur, Département des sciences biomédicales, Schmidt College of Medicine
L'équipe a identifié au moins 15 CIRNNc distincts du VIH-1 et confirmé sa présence en utilisant des techniques moléculaires avancées et des outils de séquençage.
« Lorsque le VIH infecte le corps, certaines cellules immunitaires appelées cellules T CD4 + réagissent en augmentant les niveaux de deux microARN – miR-6727-3p et miR-4722-3p – qui aident probablement à lutter contre le virus », a déclaré Caputi. « Mais le VIH semble riposter en produisant des CircRNA qui piègent ces microARN. Cela affaiblit la réponse immunitaire et aide le virus à faire plus de copies de lui-même.
Normalement, certains miARN sont présents à de faibles niveaux, mais ils augmentent lorsqu'une personne est infectée par le VIH. Pour riposter, le VIH fait des CIRRNA qui absorbent ces miARN et affaiblissent la défense du corps. Cela permet au virus de continuer à se multiplier.
« L'un des CIRNc les plus courants fabriqués par le VIH, appelé Circ23, comprend des parties du code génétique du virus que les scientifiques ne comprenaient pas complètement auparavant », a déclaré Caputi. « Mais maintenant, ils semblent importants pour aider le virus à survivre et à reproduire. »
Les résultats suggèrent également que la production d'ARRNA peut varier entre les individus, influençant potentiellement les différences de persistance virale et de propagation. Cette variation pourrait découler de la façon dont les cellules hôtes traitent l'ARN et de la disponibilité des protéines de liaison à l'ARN nécessaire pour former des CIRNc.
« Ces différences peuvent aider à expliquer pourquoi les réponses des patients varient, en particulier en cas de latence virale – un état où le virus est dormant et résiste à la fois à l'attaque immunitaire et à la thérapie antirétrovirale », a déclaré Caputi.
Bien que les techniques actuelles rendent difficile la mesure de la mesure des CIRNC avec précision, les chercheurs notent que l'utilisation de la PCR numérique des gouttelettes pourrait bientôt permettre une quantification précise de ces molécules dans des échantillons de patients.
« Ce n'est que le début », a déclaré Caputi. « Nous travaillons maintenant pour déterminer comment ces ARN circulaires viraux interagissent avec les cellules humaines. Si nous pouvons comprendre comment les bloquer, nous pourrions peut-être empêcher le virus de se cacher et aider à nous rapprocher d'un remède. »
L'équipe de recherche prévoit également d'explorer de nouveaux traitements qui utilisent des molécules spéciales appelées oligonucléotides antisens (ASOS) pour bloquer les CIRRNA du VIH. Ils testeront cette approche dans des modèles d'infection à long terme et dans les cellules de personnes vivant avec le VIH pour mieux comprendre comment ces CIRNA aident le virus à survivre dans le corps.
« Nos résultats révèlent comment le VIH prend le contrôle des cellules humaines à un niveau très détaillé et pointe vers de nouvelles possibilités de traitement », a déclaré Caputi. « Parce que les ARN circulaires sont stables et spécifiques, ils pourraient également être utilisés comme marqueurs d'infection ou comme nouvelles cibles pour les médicaments. »
Les co-auteurs de l'étude sont Christopher Mauer et Sean Paz, étudiants diplômés du Département des sciences biomédicales de la FAU.
