L'austocystine D, un composé naturel produit par des champignons, est reconnue pour ses effets cytotoxiques et son activité anticancéreuse dans divers types de cellules. Elle présente une activité puissante même dans les cellules qui expriment des protéines associées à la résistance multidrogue, suscitant un intérêt considérable pour la recherche mondiale. L'austocystine D favorise la mort cellulaire en endommageant leur ADN, un processus qui pourrait dépendre des enzymes oxygénases du cytochrome P450 (CYP). L'austocystine D a notamment montré une activité significative contre les cellules cancéreuses présentant une expression accrue du CYP. Cependant, le rôle et la fonction spécifiques de l'enzyme CYP2J2 dans la cytotoxicité de l'austocystine D restent à déterminer.
Dans ce contexte, une équipe de chercheurs de l'Université des sciences de Tokyo au Japon a réussi à dévoiler le mécanisme d'action de l'austocystine D impliquant le CYP2J2. L'équipe de recherche comprenait notamment Mme Yukiko Kojima et le professeur Mahito Sadaie, tous deux du Département des sciences biologiques appliquées de la Faculté des sciences et technologies de l'Université des sciences de Tokyo au Japon. Ils ont utilisé une approche de recherche innovante combinant des techniques de silençage génétique avec des tests d'inhibition de la croissance dans des modèles de lignées cellulaires. Leurs résultats pionniers ont été publiés en ligne dans la revue La science du cancer le 15 juillet 2024.
Dans un premier temps, les chercheurs ont utilisé les données de la Fondation japonaise pour la recherche sur le cancer 39 pour analyser la corrélation entre la sensibilité à l’austocystine D et l’expression du CYP dans les cellules cancéreuses. En analysant les marqueurs génétiques dans ces cellules, ils ont découvert que l’expression d’un gène CYP particulier, à savoir le CYP2J2, était positivement corrélée à la sensibilité à l’austocystine D. De plus, Sadaie et son équipe ont validé leurs résultats par des études de corrélation, en utilisant 11 lignées cellulaires humaines d’ostéosarcome (OS)-cancer des os, qui ont confirmé l’association entre les niveaux d’expression du CYP2J2 et la sensibilité à l’austocystine D.
Pour élucider le mécanisme d'action sous-jacent de l'austocystine D, les chercheurs ont utilisé des cellules U-2 OS, qui expriment des niveaux élevés de CYP2J2. Ils ont observé que les cellules U-2 OS traitées à l'austocystine D présentaient des dommages importants à l'ADN, tandis que les cellules HOS (cancer des os) avec une expression plus faible de CYP2J2 étaient moins sensibles au composé. Le professeur Sadaie attribue aux efforts unifiés des chercheurs la découverte du mécanisme du CYP2J2 et partage : « Ce travail de recherche est le fruit d'un projet collaboratif impliquant le Département des sciences biologiques appliquées de l'Université des sciences de Tokyo et l'équipe du Dr Ishikawa de l'Université de Kyoto, l'équipe du Dr Shin-ya de l'Institut national des sciences et technologies industrielles avancées et les équipes du Dr Dan et du Dr Tomida de la Fondation japonaise pour la recherche sur le cancer, au Japon. »
De plus, les chercheurs ont mené une série d’expériences pour analyser les effets de la surexpression et de la déplétion du CYP2J2 sur la cytotoxicité médiée par l’austocystine D. Leurs résultats ont confirmé que la surexpression du CYP2J2 renforçait les effets cytotoxiques de l’austocystine D, tandis que sa déplétion entraînait une sensibilité réduite à l’austocystine D et une cytotoxicité significativement moindre dans les cellules cancéreuses.
Pour mieux comprendre les gènes impliqués dans la médiation des fonctions du CYP2J2, l'équipe a utilisé la technologie CRISPR-Cas9. Ils ont identifié POR et PGRMC1 comme deux gènes importants qui régulent le CYP2J2 et induisent la cytotoxicité de l'austocystine D. De plus, les données de séquençage génomique ont révélé que la lysine acétyltransférase 7 (KAT7) régulait à la hausse et favorisait la transcription du CYP2J2. Ces résultats fournissent des preuves cruciales à l'appui de l'activité cytotoxique de l'austocystine D dépendante du CYP2J2.
Nous espérons que nos nouvelles découvertes sur l'austocystine D et son association avec le CYP2J2 pourront conduire au développement d'agents thérapeutiques sûrs et efficaces pour les patients atteints de cancer, en particulier ceux présentant des niveaux d'expression élevés du CYP2J2.
Mahito Sadaie, professeur, Département des sciences biologiques appliquées, Faculté des sciences et technologies, Université des sciences de Tokyo
En résumé, le composé fongique naturel austocystine D a le potentiel de devenir un médicament révolutionnaire dans la lutte contre le cancer.
