Le cancer du côlon avancé est la principale cause de décès par cancer chez les jeunes hommes américains et la deuxième dans le monde. Chez la majorité de ces patients, à mesure que le cancer progresse, il métastase au foie. Malgré les progrès des thérapies chirurgicales visant à éradiquer le cancer, bon nombre de ces patients connaîtront une récidive de leur tumeur au niveau du foie.
Aujourd’hui, des chercheurs de l’UC San Francisco (UCSF) ont découvert qu’une nouvelle combinaison d’immunothérapies peut reprogrammer l’environnement immunitaire des tumeurs cancéreuses du côlon qui se propagent au foie. Dans les modèles précliniques, cette thérapie éliminait souvent entièrement les tumeurs, offrant ainsi une nouvelle voie potentielle pour traiter les patients atteints d'un cancer colorectal avancé.
Leur étude paraît le 8 octobre dans Avancées scientifiques.
Étant donné que la majorité des métastases hépatiques sont résistantes aux immunothérapies actuelles, notre objectif était de développer de nouvelles thérapies permettant au système immunitaire de reconnaître le cancer et de l'attaquer avec durabilité. Nous avons démontré qu'une nouvelle combinaison d'immunothérapies peut remodeler le microenvironnement immunitaire des métastases du cancer du côlon dans le foie, éliminant souvent la formation de tumeurs dans un modèle préclinique.
Ajay V. Maker, MD, FACS, FSSO, auteur principal de l'étude, le professeur distingué de chirurgie Maurice Galante, chirurgien en chef du Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center de l'UCSF et chef du service d'oncologie chirurgicale à l'UCSF
Des recherches antérieures ont démontré des réponses sans précédent avec le blocage des points de contrôle immunitaire dans d'autres cancers.Cependant, ils ont découvert que le blocage des points de contrôle immunitaires (ICB) ne donnait pas de réponses cliniquement significatives dans le cancer du côlon microsatellite stable (MSS), qui représente plus de 95 % des cancers du côlon. Ces tumeurs répondent rarement au blocage des points de contrôle seul ou en combinaison, et des études ont montré que les taux de réponse à l'ICB dans de nombreux cancers sont les plus faibles lorsque des métastases hépatiques sont présentes.
Pour surmonter cette résistance à l'immunothérapie, les chercheurs ont utilisé le ciblage stratégique de signaux spécifiques dans et autour des métastases hépatiques pour activer le système immunitaire et créer une synergie avec les immunothérapies pour contrôler les tumeurs MSS. Leur équipe a précédemment montré que la surexpression de la cytokine immunostimulatrice TNFSF14/LIGHT (une protéine de signalisation) est associée à une augmentation des lymphocytes infiltrant la tumeur (cellules T) et à une survie améliorée dans le cancer colorectal avancé.
Dans la présente étude, ils ont conçu un modèle murin de métastases hépatiques colorectales pour démontrer que la monothérapie LIGHT active les lymphocytes T et le recrutement d'éléments immunosuppresseurs qui peuvent entrer en synergie avec d'autres immunothérapies pour contrôler et souvent tuer ces tumeurs.
Comme les métastases hépatiques colorectales présentent des niveaux élevés d’expression du récepteur protéique CTLA-4, l’équipe de recherche a combiné la surexpression de LIGHT avec l’anti-CTLA-4, conduisant à un contrôle complet de la tumeur. La combinaison de LIGHT avec des métastases hépatiques du cancer colorectal anti-CTLA-4 contrôlées en remodelant le microenvironnement tumoral.
« Dans cette enquête, nous montrons comment notre stratégie unique peut entraîner et remodeler les réponses immunitaires pour reconnaître des tumeurs uniques et résister à la suppression ou à l'épuisement précoce des cellules anticancéreuses dans un modèle préclinique bien établi », a déclaré Maker. « Nous sommes très enthousiasmés par ce travail et sommes motivés à poursuivre l'application des résultats pour les utiliser chez les patients. »
Maker ajoute qu'ils élaborent des stratégies pour administrer stratégiquement ces immunothérapies directement dans le foie et les tumeurs métastatiques. Étant donné que l'anti-CTLA-4 est administré de manière systémique aux patients, il estime que cette thérapie combinée est à la fois translationnelle et hautement réalisable.
« Cette étude constitue un grand pas en avant dans notre compréhension de la composition sous-jacente de ces métastases hépatiques et montre que le ciblage stratégique de signaux spécifiques peut activer notre système immunitaire de manière à tuer ces tumeurs », a déclaré Maker.
