L’infection par le virus Zika (ZIKV) est une maladie potentiellement tératogène, causant jusqu’à un nourrisson sur sept nés de mères infectées de souffrir de déficits neurodéveloppementaux. Une nouvelle étude publiée dans la revue Cellule montre que certaines mères échappent aux blessures de leurs bébés parce qu’elles développent un anticorps neutralisant très puissant. Cela montre l’importance de tels anticorps dans la protection du fœtus contre le virus Zika tout en présentant un anticorps éventuellement utile pour prévenir l’infection fœtale.
Étude : Une IgM spécifique au virus Zika obtenue pendant la grossesse présente une neutralisation ultrapuissante. Crédit d’image : NIAID
Introduction
Le ZIKV est apparu dans les Amériques et s’est rapidement révélé être transmis verticalement, provoquant la naissance d’une minorité significative de nourrissons atteints de microcéphalie et d’autres anomalies congénitales. Pendant ce temps, il y avait un taux important de défauts de développement neurologique même chez les nourrissons d’apparence normale après une infection maternelle au ZIKV pendant la grossesse, quelques années auparavant.
Fait intéressant, le ZIKV ne provoque généralement pas de maladies chez les adultes ; il est principalement responsable des résultats tératogènes pendant la grossesse. Par exemple, il y a eu 11 000 cas de microcéphalie au Brésil, provenant d’une seule épidémie, en 2015-2016. Par conséquent, une immunité protectrice est nécessaire pendant la grossesse, impliquant des anticorps neutralisants (nAbs).
Des études antérieures ont principalement signalé des attrapes de la classe des immunoglobulines G (IgG), même si les anticorps IgM jouent un rôle étonnamment prolongé dans les infections à flavivirus telles que le virus de la fièvre jaune et les infections par le virus du Nil occidental. Ceci est basé sur le concept conventionnel d’anticorps IgM formés de manière transitoire pendant la phase aiguë de l’infection, comprenant des anticorps de faible affinité dépourvus de capacité de neutralisation. Cependant, cela contredit les anticorps IgM neutralisants précoces dans de telles infections.
Les anticorps IgM sont pentamères et se lient à cinq fois plus d’épitopes que les anticorps IgG. Cela tire parti des structures répétitives densément emballées sur ces virus, permettant aux récepteurs des cellules B d’être liés par les anticorps IgM dans des rapports multivalents. Ceci, à son tour, favorise la stimulation des lymphocytes B et la sélection clonale des anticorps.
Le résultat est des anticorps IgM spécifiques au ZIKV après plusieurs années, contrairement à la demi-vie de cinq jours de l’IgM dans le cas ordinaire. Cela indique la sélection de lymphocytes B exprimant une IgM spécifique du ZIKV, suivie d’une expansion, au cours d’une telle infection.
« Bien que l’activité neutralisante soit principalement attribuée aux anticorps isotypes IgG, les IgM peuvent jouer un rôle sous-estimé dans l’immunité contre le ZIKV… en particulier pendant la grossesse.”
Les cellules B sont d’abord stimulées pour libérer de l’interleukine (IL-10), puis leur production est supprimée, permettant aux cellules B matures de survivre mais réduisant le nombre de cellules B naïves pendant la grossesse. Étant donné que ces derniers produisent des anticorps IgM, ce passage à la mémoire et aux cellules sécrétant des anticorps façonne le profil des attrapes IgG et IgM pendant la grossesse.
L’étude actuelle, qui sera publiée dans Cellule, ont exploré la capacité neutralisante des anticorps IgM chez les femmes enceintes. La cohorte comprenait dix femmes, huit avec une infection aiguë et les autres avec une infection secondaire au ZIKV, c’est-à-dire suite à une exposition antérieure au virus de la dengue (DENV).
Qu’a montré l’étude ?
Les résultats montrent que toutes les femmes infectées ont montré des niveaux élevés d’anticorps anti-ZIKV tout au long de la grossesse à partir du moment de l’infection. Des IgM anti-ZIKV ont été trouvés chez tous les sujets, un sujet présentant des IgM persistants à 406 jours
Les chercheurs ont également découvert que le ZIKV est partiellement neutralisé par les anticorps IgM, le pourcentage le plus élevé étant d’environ 80 % chez un sujet, qui a également montré la période de persistance la plus longue de l’IgM neutralisant le ZIKV à 100 jours après l’apparition des symptômes. Ainsi, la neutralisation des IgM est plus importante au cours du premier trimestre de la grossesse, avec une infection ZIKV primaire ou secondaire.
Cependant, quatre des sept femmes avec des anticorps IgM tardifs ont montré une capacité de neutralisation jusqu’à environ 210 jours après l’apparition des symptômes, tous étant des cas secondaires. Fait intéressant, la majeure partie des IgM réactives au ZIKV n’était pas constituée d’IgM neutralisant le ZIKV.
Les chercheurs ont examiné les répertoires de lymphocytes B à partir des échantillons de sang prélevés sur des mères infectées.
Cela a conduit à l’identification de neuf lignées cellulaires B distinctes qui ont produit des anticorps se liant au ZIKV dans le sang périphérique des mères infectées par le ZIKV. De plus, ces lignées de cellules lymphoblastoïdes B (B-LCL) se sont avérées inclure une qui produit l’anticorps IgM DH1017.IgM, sous forme pentamérique.
Ce nAb avait mûri, comme le montre le fait qu’il avait subi une mutation somatique. Il était hautement spécifique au ZIKV, étant non réactif aux autres flavivirus, et a montré une neutralisation ultrapuissante du ZIKV. Lorsqu’il est directement comparé aux anticorps monoclonaux (mAbs) IgG neutralisants ZIKV bien connus, sa plage de neutralisation a dépassé celle de ces derniers de huit fois à plus de 10 000 fois. Tout anticorps neutralisant avec une concentration inhibitrice semi-maximale (CI50) inférieure à 10 ng/mL peut être qualifié d’ultrapotent.
Cette ultrapuissance était directement liée à son isotype IgM et au DH1017 recombinant. Les anticorps IgG ont montré des interactions beaucoup plus faibles avec le ZIKV. Notamment, DH1017.IgM n’a pas montré d’amélioration dépendante des anticorps (ADE) de l’infection in vitro, et le clone de cellule B n’a pas non plus réagi avec les auto-antigènes humains pour provoquer une maladie auto-immune.
Lorsqu’il est administré à des souris avant de les exposer à des doses mortelles du virus, il prévient mieux la virémie que les anticorps IgG. Alors que toutes les souris témoins exposées sont mortes de l’infection, celles traitées avec DH1017.IgM ont survécu et ont montré une réduction de la virémie jusqu’à la limite de détection. Même à demi-dosage, tous les animaux ont survécu, mais la virémie a été moins efficacement prévenue. L’anticorps était détectable jusqu’à quatre jours après l’exposition au virus.
Encore ici, « le pentamère décavalent DH1017.IgM protège contre la maladie ZIKV chez la souris et contrôle la virémie plus efficacement que le monomère bivalent DH1017.IgG.”
Ces résultats montrent que l’isotype multivalent des IgM est responsable de la capacité de neutralisation supérieure.
Le virus a une symétrie quintuple, avec de multiples unités de glycoprotéine ectodomaine (E) à la surface. Une étude plus approfondie sur la structure de l’anticorps a révélé le « les bras du pentamère DH1017.IgM peuvent se plier vers la surface du virus et que chaque bras peut entrer en contact avec les épitopes des unités asymétriques voisines.” Ce mode décavalent de reconnaissance de l’antigène donne à l’anticorps IgM un avantage sur le contact bivalent possible avec les anticorps IgG.
Les anticorps IgM peuvent également se lier à des paires d’épitopes sur différents virions, les réticulant pour former des agrégats. Les deux modes de reconnaissance antigénique peuvent agir simultanément.
Quelles sont les implications ?
D’après les découvertes chez la souris, DH1017.IgM semble être un bon candidat pour l’immunothérapie contre le ZIKV. Comme d’autres flavivirus, le ZIKV induit des anticorps IgM persistants qui pourraient aider à neutraliser le virus au cours des trois premiers mois de la grossesse.
Ceci est étayé par l’observation antérieure selon laquelle, dans la plupart des cas, l’infection par le ZIKV est éliminée dans les deux semaines suivant l’infection, probablement en raison du pic précoce de production d’anticorps IgM qui contrôlent le virus. L’étude actuelle indique que tel est le cas avec la grossesse ainsi.
Les études futures devraient étudier comment les niveaux d’IgM sont liés à la virémie persistante. Chez la femme qui a eu la période de virémie la plus prolongée, au-delà du premier pic d’activité neutralisante des IgM à 14 jours après l’apparition des symptômes, un deuxième pic s’est produit à environ 70 jours, au cours duquel DH1017.IgM est apparu. La mutation somatique de cette lignée cellulaire suggère qu’il s’agit d’une cellule B mémoire exprimant des IgM, peut-être à partir d’un pool de cellules B mémoire IgM+ et de plasmocytes pouvant donner naissance à des anticorps IgM neutralisants spécifiques d’un isotype.
Le mode de neutralisation pourrait être via la liaison à un épitope quaternaire dont on ne savait pas auparavant qu’il était reconnu par un anticorps puissant neutralisant. Cependant, ce type d’épitope marque une classe de mAb IgG puissamment neutralisants. Son utilisation par cet anticorps IgM pourrait empêcher un changement fusogénique de conformation de la protéine E, inhibant l’infection.
L’ultrapuissance de DH1017.IgM est principalement due à sa liaison multivalente, suggérant que les anticorps IgM pourraient occuper « une niche fonctionnelle exclusive aux IgM dans le cadre des pathogènes à structures proximales répétitives.” De plus, l’activité de DH1017.IgM est renforcée en présence de complément, réduisant encore davantage le risque d’ADE.
« Il est important de noter que la protection médiée par DH1017.IgM contre la provocation mortelle au ZIKV chez la souris récapitule la protection et le contrôle viral conférés par de puissants anticorps neutralisants IgG.”
Dans le scénario actuel, sans essais de vaccin ZIKV en cours en raison de la rareté relative de cette infection, des interventions sans danger pour la grossesse sont nécessaires de toute urgence pour réduire le risque de ZIKV congénital. DH1017.IgM peut être une mesure pour combler cette lacune, d’autant plus que l’IgM n’est pas transférée à travers le placenta, contrairement à l’IgG, ce qui réduit le risque de blessure fœtale ou d’ADE pendant la petite enfance.
