Les nanoparticules lipidiques (LNP) sont de minuscules bulles de graisse qui sont utilisées pour fournir des médicaments, des gènes et de l'ARN dans les cellules. Cependant, dans certains cas, les LNP peuvent provoquer une inflammation nocive en raison du processus de livraison de l'ARN. Maintenant, deux nouvelles solutions peuvent aider à atténuer l'inflammation tout en obtenant l'ARN où il doit être dans la cellule. Une découverte a révélé que l'inflammation pouvait être réduite avec l'ajout d'un lipide biodégradable unique au traitement; Une autre solution a identifié un médicament commun, appelé thiodigalactoside (TG), qui a bloqué l'inflammation lorsqu'il est ajouté au LNP. D'aujourd'hui Nanotechnologie de la nature présente cette recherche de la Perelman School of Medicine de l'Université de Pennsylvanie.
Pour les patients atteints de maladies inflammatoires comme le SDRA, la crise cardiaque ou l'AVC, nos solutions – un nouveau lipide et une thérapie d'ARN de fabrication de médicaments bloquant la galectine plus sûre. «
Jacob Brenner, MD, PhD, co-auteur de l'étude, professeur adjoint de pulmonaire, d'allergie et de soins intensifs
Patching des trous, livraison d'ARN plus sûre
Les LNP pénètrent dans les cellules à l'aide d'endosomes, de minuscules sacs qui aident à diriger le matériau entrant dans les cellules aux bons endroits. L'équipe de recherche a constaté que lorsque les LNP fournissent leur «charge» d'ARN, les endosomes se rupdent comme un ballon éclatant, permettant aux substances nocives de s'échapper et de déclencher des réponses immunitaires. Ces trous sont détectés par des protéines appelées galectines, qui entraînent une inflammation.
Les scientifiques ont constaté que l'ajout d'une molécule de graisse spéciale, 4A3-SC8, rend les trous plus petits que la cellule peut rapidement réparer, réduisant l'inflammation tout en gardant la livraison de l'ARN efficace. En d'autres termes, l'endosome jaillit une fuite et la molécule de graisse peut la réparer.
Ils ont également découvert qu'un médicament facilement disponible mais rare appelé thiodigalactoside (TG) peut bloquer l'inflammation lorsqu'il est ajouté aux LNP. Le TG est normalement utilisé pour traiter l'inflammation et le cancer.
Ces stratégies se sont révélées transformatrices dans un modèle de souris de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), une maladie courante où le liquide s'accumule dans les poumons et les niveaux d'oxygène diminuent à des niveaux dangereux. En utilisant l'un ou l'autre nouveau traitement, l'équipe a livré l'ARNm pour traiter les SDRA, ce qui a considérablement réduit l'inflammation pulmonaire et les lésions tissulaires sans les effets secondaires nocifs généralement causés par les LNP.
Un pas en avant pour l'ARN
« En concevant les LNP qui causent moins de dégâts et bloquent les voies d'inflammation, nous pouvons étendre les traitements de l'ARN à des conditions telles que le SDRA, la crise cardiaque et les accidents vasculaires cérébraux, où l'inflammation est un défi majeur », a déclaré Brenner.
Il souligne que ces résultats ne signifient pas que les LNP vaccinaux Covid-19 provoquent une inflammation nocive. « Les vaccins s'appuient sur les LNP pour stimuler le système immunitaire dans tout le corps, ce qui est la clé de leur succès, mais cette activation immunitaire peut aggraver des conditions comme un accident vasculaire cérébral ou un SDRA lorsque les LNP sont utilisés comme traitements », a expliqué Brenner. « Notre étude montre comment rendre les LNP plus sûrs pour de telles maladies en réduisant l'inflammation indésirable. »
Les résultats marquent un pas en avant significatif pour les thérapies à l'ARN, qui se sont révélées prometteuses de traiter les cancers, les troubles génétiques et maintenant les maladies inflammatoires.
« Cela représente des progrès significatifs pour les thérapies basées sur l'ARN », a déclaré la première auteure Serena Omo-Lamai, chercheuse au doctorat. « Nos approches pourraient rendre les LNP plus sûres et plus polyvalentes, ouvrant des portes pour traiter les maladies inflammatoires qui étaient auparavant hors de portée. »
The study was funded by the American Heart Association (23PRE1014444, 24PRE1195406), the National Institutes of Health (1F31AG077874-01, R61DA058501, R01 DA057337, R01 HL157189, R01 HL153510, R01 HL60694, R01 HL164594, et R41 NS130812), la Fondation de la fibrose pulmonaire Tully Family Family Pulmonary Fibrose Research Award (5K08HL150226), et le prix Ruth L. Kirschstein National Research Service (F31HL154662).
