L’émergence de la résistance aux médicaments anticancéreux reste l’un des problèmes les plus urgents en matière de soins contre le cancer et il existe un besoin crucial de concevoir des approches pour l’atténuer. Cependant, les mécanismes moléculaires à l’origine de la résistance aux traitements sont mal compris, ce qui entrave les efforts visant à concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques qui préviennent la résistance. Aujourd'hui, des chercheurs de l'Université de Californie à San Diego ont découvert une nouvelle façon paradoxale de survivre et de repousser les cellules cancéreuses après une thérapie ciblée : en détournant une enzyme qui n'est généralement activée que pendant la mort cellulaire.
Cela bouleverse notre compréhension de la mort des cellules cancéreuses. Les cellules cancéreuses qui survivent au traitement médicamenteux initial subissent un signal de mort cellulaire sublétale qui, au lieu de tuer la cellule, aide en réalité le cancer à repousser. Si nous bloquons ce signal de mort au sein de ces cellules survivantes, nous pouvons potentiellement empêcher les tumeurs de rechuter pendant le traitement. »
Matthew J. Hangauer, Ph.D., auteur principal, professeur adjoint de dermatologie à la faculté de médecine de l'UC San Diego et membre du Moores Cancer Center
Environ un décès sur six dans le monde est dû au cancer. Bon nombre de ces décès sont finalement imputables à une résistance acquise suite à une réponse initialement positive au traitement. Le cancer développe généralement une résistance au traitement par le biais de mutations au fil des mois, voire des années, de la même manière que les bactéries peuvent développer une résistance aux antibiotiques au fil du temps. Ces mutations sont difficiles à traiter avec des combinaisons médicamenteuses disponibles limitées. Cependant, le mécanisme nouvellement découvert se concentre sur les premiers stades de la résistance, qui ne reposent pas sur des mutations génétiques, ce qui en fait une nouvelle cible intéressante pour les futurs traitements.
« La plupart des recherches sur la résistance se concentrent sur les mutations génétiques », a déclaré le premier auteur August F. Williams, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire Hangauer de l'UC San Diego. « Nos travaux montrent que les mécanismes de repousse non génétiques peuvent entrer en jeu beaucoup plus tôt et qu'ils peuvent être ciblés par des médicaments. Cette approche pourrait aider les patients à rester en rémission plus longtemps et à réduire le risque de récidive. »
Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert :
- Dans les modèles de mélanome, de cancer du poumon et du sein, un sous-ensemble de cellules « persistantes » qui survivent au traitement présentaient une activation chronique et faible d'une protéine qui démantèle l'ADN dans le cadre de la mort cellulaire normale, appelée facteur de fragmentation de l'ADN B (DFFB).
- Cette activation du DFFB est trop faible pour tuer les cellules, mais suffisamment élevée pour interférer avec la capacité des cellules à répondre aux signaux supprimant leur croissance.
- L’élimination de cette protéine maintient les cellules cancéreuses persistantes en dormance et empêche leur repousse pendant le traitement médicamenteux.
- Le DFFB n'est pas essentiel dans les cellules normales, mais il est nécessaire à la repousse des cellules cancéreuses persistantes, ce qui en fait une cible prometteuse pour les traitements combinés visant à étendre les réponses à une thérapie ciblée.
L'étude a été publiée dans Biologie cellulaire naturelle et financé, en partie, par des subventions du ministère de la Défense, des National Institutes of Health et de l'American Cancer Society. Hangauer est cofondateur, consultant et bénéficiaire d'un financement de recherche de Ferro Therapeutics, filiale de BridgeBio.
