L'une des armes les plus récentes que les scientifiques ont développé contre le cancer est un type de cellules immunitaires techniques appelées cellules Car-NK (tueur naturel). Semblable aux cellules CAR-T, ces cellules peuvent être programmées pour attaquer les cellules cancéreuses.
Les chercheurs de la MIT et de la Harvard Medical School ont maintenant trouvé une nouvelle façon d'ingénierie des cellules Car-NK qui les rend beaucoup moins susceptibles d'être rejetées par le système immunitaire du patient, qui est un inconvénient commun de ce type de traitement.
La nouvelle avance peut également faciliter le développement de cellules car-nk « standard » qui pourraient être données aux patients dès leur diagnostic. Les approches traditionnelles de l'ingénierie des cellules CAR-NK ou CAR-T prennent généralement plusieurs semaines.
Cela nous permet de faire l'ingénierie en une étape des cellules CAR-NK qui peuvent éviter le rejet par les cellules T hôtes et autres cellules immunitaires. Et, ils tuent mieux les cellules cancéreuses et elles sont plus sûres. «
Jianzhu Chen, professeur de biologie du MIT, membre du Koch Institute for Integrative Cancer Research, et l'un des principaux auteurs de l'étude
Dans une étude de souris avec des systèmes immunitaires humanisés, les chercheurs ont montré que ces cellules CAR-NK pouvaient détruire la plupart des cellules cancéreuses tout en échappant au système immunitaire de l'hôte.
Rizwan Romee, professeur agrégé de médecine à la Harvard Medical School et à Dana-Farber Cancer Institute, est également un auteur principal du journal, qui apparaît aujourd'hui dans Communications de la nature. L'auteur principal du journal est Fuguo Liu, un post-doctorant à l'Institut Koch et chercheur à Dana-Farber.
Éviter le système immunitaire
Les cellules NK sont un élément essentiel des défenses immunitaires naturelles du corps, et leur principale responsabilité est de localiser et de tuer les cellules cancéreuses et les cellules infectées par le virus. L'une de leurs stratégies de tueurs de cellules, également utilisées par les cellules T, est un processus appelé dégranulation. Grâce à ce processus, les cellules immunitaires libèrent une protéine appelée perforine, qui peut percer des trous dans une autre cellule pour induire la mort cellulaire.
Pour créer des cellules CAR-NK pour traiter les patients atteints de cancer, les médecins prélèvent d'abord un échantillon de sang du patient. Les cellules NK sont isolées de l'échantillon et conçues pour exprimer une protéine appelée récepteur de l'antigène chimérique (CAR), qui peut être conçue pour cibler des protéines spécifiques trouvées sur les cellules cancéreuses.
Ensuite, les cellules passent plusieurs semaines à proliférer jusqu'à ce qu'il y ait assez pour se transformer dans le patient. Une approche similaire est également utilisée pour créer des cellules CAR-T. Plusieurs thérapies par cellules CAR-T ont été approuvées pour traiter les cancers du sang tels que le lymphome et la leucémie, mais les traitements CAR-NK sont toujours en essais cliniques.
Parce qu'il faut si longtemps pour développer une population de cellules techniques qui peuvent être infusées au patient, et ces cellules peuvent ne pas être aussi viables que les cellules provenant d'une personne en bonne santé, les chercheurs exploraient une approche alternative: en utilisant des cellules NK d'un donneur sain.
Ces cellules pouvaient être cultivées en grande quantité et seraient prêtes chaque fois qu'elles étaient nécessaires. Cependant, l'inconvénient de ces cellules est que le système immunitaire du receveur peut les considérer comme étrangers et les attaquer avant de pouvoir commencer à tuer les cellules cancéreuses.
Dans la nouvelle étude, l'équipe du MIT a décidé de trouver un moyen d'aider les cellules NK à « se cacher » du système immunitaire d'un patient. Grâce à des études sur les interactions des cellules immunitaires, ils ont montré que les cellules NK pouvaient échapper à une réponse hôte des cellules T si elles ne portaient pas de protéines de surface appelées protéines HLA classe 1. Ces protéines, généralement exprimées sur les surfaces des cellules NK, peuvent déclencher des cellules T à attaquer si le système immunitaire ne les reconnaît pas comme «soi».
Pour en profiter, les chercheurs ont conçu les cellules pour exprimer une séquence de siRNA (court-circuit à interférer) qui interfère avec les gènes pour HLA classe 1. Ils ont également livré le gène de la voiture, ainsi que le gène pour PD-L1 ou HLA-E (SCE). PD-L1 et SCE sont des protéines qui rendent les cellules NK plus efficaces en actualisant des gènes impliqués dans la mort des cellules cancéreuses.
Tous ces gènes peuvent être transportés sur un seul morceau d'ADN, connu sous le nom de construction, ce qui facilite la transformation des cellules NK donneuses en cellules Car-Evasive Immune-évasives. Les chercheurs ont utilisé cette construction pour créer des cellules CAR-NK ciblant une protéine appelée CD-19, qui se trouve souvent sur les cellules B cancéreuses chez les patients atteints de lymphome.
Les cellules NK se sont déchaînées
Les chercheurs ont testé ces cellules CAR-NK chez la souris avec un système immunitaire de type humain. Ces souris ont également été injectées avec des cellules de lymphome.
Les souris qui ont reçu des cellules CAR-NK avec la nouvelle construction ont maintenu la population de cellules NK pendant au moins trois semaines, et les cellules NK ont pu presque éliminer le cancer chez ces souris. Chez les souris qui ont reçu des cellules NK sans modifications génétiques ou des cellules NK avec uniquement le gène de la voiture, les cellules immunitaires de l'hôte ont attaqué les cellules NK donneuses. Chez ces souris, les cellules NK se sont éteintes en deux semaines et le cancer s'est répandu.
Les chercheurs ont également constaté que ces cellules CAR-NK d'ingénierie étaient beaucoup moins susceptibles d'induire le syndrome de libération des cytokines – un effet secondaire commun des traitements d'immunothérapie, ce qui peut provoquer des complications potentiellement mortelles.
En raison du profil de sécurité potentiellement meilleur, Chen prévoit qu'ils pourraient éventuellement être utilisés à la place des cellules CAR-T. Pour toutes les cellules Car-NK qui sont maintenant en développement pour cibler le lymphome ou d'autres types de cancer, il devrait être possible de les adapter en ajoutant la construction développée dans cette étude, dit-il.
Les chercheurs espèrent désormais organiser un essai clinique de cette approche, travaillant avec des collègues de Dana-Farber. Ils travaillent également avec une entreprise de biotechnologie locale pour tester les cellules Car-NK pour traiter le lupus, un trouble auto-immune qui fait que le système immunitaire attaque les tissus et les organes sains.
La recherche a été financée, en partie, par Skyline Therapeutics, le Koch Institute Frontier Research Program par le biais du Kathy and Curt Marble Cancer Research Fund et du ELISA RAH Memorial Fund, de la Fondation Claudia Adams Barr et de la subvention du Koch Institute Support (Core) du National Cancer Institute.
