La chimiothérapie est largement utilisée pour traiter les patients atteints de cancer. Pendant le traitement, les agents chimiothérapeutiques affectent divers processus biochimiques pour tuer ou réduire la croissance des cellules cancéreuses, qui se divisent de manière incontrôlable chez les patients. Cependant, l’effet endommageant les cellules de la chimiothérapie affecte les cellules cancéreuses mais aussi en principe de nombreux autres types de cellules, y compris les cellules sanguines cyclables. Cela soumet le système hématopoïétique à un stress important et pousse les cellules souches hématopoïétiques (CSH) dans la moelle osseuse à produire des cellules fraîches et à reconstituer le pool stable de cellules sanguines différenciées dans le corps.
Des chercheurs du MPI d’immunobiologie et d’épigénétique, en collaboration avec des collègues de l’Université de Fribourg, de Lyon, d’Oxford et du St Jude Children’s Research Hospital de Memphis, ont maintenant découvert que les cellules souches hématopoïétiques utilisent des molécules d’ARN provenant de sections d’ADN indésirables pour améliorer leur activation. après chimiothérapie.
Inflammation de réveil pour HSC
Les cellules souches hématopoïétiques se situent au sommet de la hiérarchie hématopoïétique et peuvent donner naissance à la majorité des cellules sanguines, y compris les cellules immunitaires. Dans des conditions normales, les CSH sont restées dormantes dans la moelle osseuse pour préserver leur potentiel d’auto-renouvellement à long terme et prévenir l’épuisement des cellules souches. Cependant, lors de la chimiothérapie, ils sont « forcés » de quitter le repos et de commencer à faire du vélo. « Les cellules souches hématopoïétiques répondent à la chimiothérapie en commençant à proliférer. Nous savons que la signalisation inflammatoire est essentielle à l’activation des CSH, mais nous ne comprenons toujours pas complètement comment cela se produit », explique Eirini Trompouki, chef de groupe au MPI d’immunobiologie et d’épigénétique de Fribourg.
Un lien entre l’inflammation induite par la chimiothérapie et l’ARN indésirable
Fait intéressant, elle et son équipe ont observé que d’autres molécules d’ARN en plus des ARN des gènes codants « classiques » sont transcrites dans les CSH après la chimiothérapie. Une partie de ces ARN provient d’éléments transposables actifs ou inactifs. Les éléments transposables sont des restes d’agents pathogènes tels que des virus ou des bactéries qui ont été intégrés dans le génome au cours de millions d’années d’évolution. Les chercheurs considéraient souvent ces vastes brins de matériel génétique qui dominent le génome humain et murin de plus d’un tiers mais semblent manquer de fonctions spécifiques, comme de l’« ADN indésirable ».
Une fois que l’équipe a remarqué que l’ARN de ces éléments est augmenté après la chimiothérapie, la question est alors devenue : « Existe-t-il un lien entre l’ARN de l’élément transposable et l’augmentation des signaux inflammatoires observée après la chimiothérapie ? explique Thomas Clapes, auteur principal de l’étude.
En effet, les CSH expriment certains récepteurs qui pourraient induire une inflammation mais elles sont principalement associées aux cellules immunitaires et leur rôle est de détecter l’ARN viral.
Nous avons émis l’hypothèse que ces récepteurs pourraient également se lier à l’ARN élément transposable. »
Aikaterini Polyzou
Les données des scientifiques montrent que l’ARN élément transposable peut se lier au récepteur immunitaire MDA5 et déclencher une réponse inflammatoire qui entraîne la sortie des CSH et leur prolifération. « Sans ces interactions, l’activation des CSH devient plus lente et moins efficace. Cela indique que la détection de l’ARN n’est probablement pas nécessaire pour la régénération hématopoïétique, mais contribue à améliorer la régénération sanguine après la chimiothérapie », déclarent Thomas Clapes, Aikaterini Polyzou et Pia Prater.
Mécanisme ou adaptation ?
Ces résultats aident à mieux comprendre les fondements moléculaires de la régénération hématopoïétique, en particulier après une chimiothérapie. Cependant, les résultats indiquent également que l’ARN élément transposable est utilisé par les cellules pendant les transitions de développement. La transition d’une cellule d’un état inactif-quiescent à un état prolifératif actif signifie une réorganisation massive du génome. Par exemple, la cellule doit désactiver les gènes responsables du mode d’économie d’énergie et activer les gènes essentiels à l’augmentation du métabolisme ou du cycle cellulaire. « Il est intéressant de penser que les cellules utilisent des éléments transposables ou d’autres ARN répétitifs pour affiner et s’adapter chaque fois qu’elles doivent changer d’état, par exemple après un stress, comme une chimiothérapie ou même après des signaux de stress physiologiques comme le développement ou le vieillissement », explique Eirini Trompouki. . Les scientifiques supposent que l’utilisation de l’ARN est un moyen pour la cellule de détecter et de tamponner la transcription. « Nous avons beaucoup plus de choses à découvrir pour être en mesure de comprendre si la détection de l’ARN est une adaptation évolutive utilisée dans les cas de plasticité cellulaire élevée pour affiner les décisions sur le destin des cellules », explique Eirini Trompouki.
