Dans un article récent publié dans le Avancées scientifiques Journal, les chercheurs ont démontré que la diaphonie entre les lymphocytes T régulateurs IL1RL1+ (Treg) et les fibroblastes associés au cancer (CAF) pilote la réparation tissulaire et l’état fonctionnel immunosuppresseur du CAF, ce qui est crucial pour favoriser la tumorigenèse et maintenir la tolérance immunitaire au cancer.
L’axe amphiréguline (AREG) – récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) médie cette interaction au niveau moléculaire.
Étude: Amphiregulin couple IL1RL1+ cellules T régulatrices et fibroblastes associés au cancer pour entraver l’immunité antitumorale. Crédit d’image : fusebulb/Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Dans des conditions physiologiques normales, plusieurs cellules, notamment les cellules épithéliales, les cellules endothéliales et les fibroblastes, expriment de manière constitutive une forme inactive de la cytokine interleukine-33 (IL-33).
En cas de lésions tissulaires dues à une agression environnementale, à une croissance tumorale ou à d’autres maladies (par exemple, l’asthme), l’IL-33 (« alarmin ») alerte plusieurs cellules immunitaires cibles exprimant IL1RL1 (ST2), ce qui déclenche une cascade de réactions immunologiques et pathologiques. processus.
Outre les CAF, l’IL-33 alerte de nombreuses autres cellules immunitaires, notamment les mastocytes, les macrophages, les basophiles, les éosinophiles, les cellules dendritiques, les cellules T de type 1/2 et les cellules Treg.
Cependant, l’effet de l’IL-33 sur les CAF présente un intérêt particulier car il aide probablement ces cellules immunitaires à supprimer les réponses immunitaires en favorisant l’accumulation de cellules Treg IL1RL1+.
En d’autres termes, l’IL-33 améliore la diaphonie Tregs-CAF via l’axe AREG – EGFR, conduisant à une suppression immunitaire dans le microenvironnement tumoral (TME).
AREG active l’EGFR pour favoriser l’expression du facteur de croissance tumorale bêta (TGF-β) dans les CAF, ce qui provoque probablement une immunosuppression dans le TME. Notamment, l’expression de l’EGFR est prédominante dans les CAF, mais pas dans les cellules Treg ni dans d’autres types de cellules du TME. Cependant, les mécanismes précis utilisés par les cellules Treg IL1RL1+ pour modifier le TME et favoriser la tumorigenèse sont encore insaisissables.
De plus, des études récentes ont montré que l’IL-33 inhibe potentiellement la progression tumorale en renforçant les réponses immunitaires de type I.
De plus, l’IL-33, en combinaison avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, facilite le développement d’une réponse immunitaire additive contre les tumeurs. Ainsi, comprendre le rôle précis de la cytokine IL-33 dans le cancer pourrait aider les chercheurs à développer de nouvelles immunothérapies anticancéreuses.
À propos de l’étude
Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé un modèle murin de transplantation d’une lignée cellulaire de mélanome B16 conçue en laboratoire surexprimant B16 – IL-33, une forme sécrétée d’IL-33, pour examiner comment l’IL-33 façonne les réponses immunitaires des lymphocytes T dans le TME.
Ils ont effectué un séquençage apparié de l’acide ribonucléique unicellulaire (scRNA-seq) et un séquençage des récepteurs des lymphocytes T (TCR-seq) des lymphocytes T TCR-β+ pour analyser le réseau cellulaire immunitaire dans les tumeurs B16 et B16-IL-33 au neuvième jour. inoculation post-tumorale.
Cela les a aidés à évaluer l’impact de la signalisation IL1RL1 dans les cellules Treg et à examiner l’implication de l’axe AREG/EGFR dans la diaphonie cellules Treg-CAF au sein du TME et son importance dans l’immunité antitumorale médiée par l’IL-33.
De plus, les chercheurs ont analysé l’expansion clonale à l’aide de données scTCR-seq appariées. De plus, ils ont utilisé la cytométrie en flux (FC) pour confirmer les résultats de l’étude en utilisant un autre modèle murin transplanté de carcinome du côlon MC38.
Enfin, l’équipe a utilisé l’inférence et le regroupement de réseaux de régulation unicellulaires (SCENIC) pour identifier les facteurs de transcription (TF) et leurs gènes cibles, appelés ensemble régulons, qui programment les Tregs IL1RL1+ et les lymphocytes T CD8+ dans B16-IL-33 et B16. tumeurs.
Résultats
Les données de l’étude comprenaient 11 022 cellules de trois lignées de lymphocytes T : cellules T conventionnelles (Tconv), cellules Treg en groupe de différenciation (CD) 4+ et cellules T CD8+. Les tumeurs B16 – IL-33 par rapport à B16 présentaient une augmentation des lymphocytes T Treg et CD8 + et une diminution de l’accumulation de cellules Tconv.
Il existe six groupes de lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL) CD8+, et l’IL-33 a entraîné un changement marqué dans la composition de chacun. L’analyse FC a montré que la surexpression de l’IL-33 dans les cellules tumorales augmentait considérablement le pourcentage de cellules T interféron gamma (IFN-γ)+ CD8+ dans le TME.
Le scTCR-seq apparié a révélé que les TIL CD8+ naïfs comprenaient des clones de TCR uniques dans les tumeurs B16 et B16-IL-33. Dans les cinq groupes restants, les tumeurs B16 – IL-33 présentaient un pourcentage plus élevé de TIL CD8 + à expansion clonale avec une taille clonale plus grande, ce qui indique que l’IL-33 augmentait également la diversité clonale des TIL CD8 +.
L’analyse scRNA-seq des Tregs des tumeurs B16 – IL-33 a montré que les Tregs déficients en IL1RL1 avaient une accumulation réduite par rapport aux Tregs témoins, avec une accumulation accrue de (pré)Tregs pré-effecteurs et de €Tregs effecteurs, suggérant que IL1RL1 est nécessaire pour le accumulation de Treg IL1RL1+ dans les tumeurs. Les régulons ayant les activités les plus élevées dans les cellules Treg IL1RL1+ étaient Bcl3 et le facteur nucléaire κB-2 (Nfkb2).
Parmi les trois principaux sous-types de CAF, les CAF présentateurs d’antigène (ap) exprimaient fortement la voie de présentation de l’antigène du complexe majeur d’histocompatibilité II (MHCII), qui engageait et stimulait probablement les cellules Treg dans le TME.
Ainsi, le traitement avec des anticorps anti-AREG a inhibé la croissance tumorale et amélioré la survie globale des souris porteuses de tumeurs B16 – IL-33.
Conclusions
Dans l’ensemble, les données de l’étude confirment que les cellules Treg IL1RL1+ exercent une fonction pro-tumorale via l’interaction médiée par AREG/EGFR avec les CAF au sein du TME.
De plus, il a démontré qu’AREG aidait à coupler les cellules Treg IL1RL1+ aux CAF, limitant ainsi l’efficacité antitumorale de l’IL-33. Ces résultats pourraient éclairer le développement de nouvelles immunothérapies contre le cancer.
