Une équipe de scientifiques d’A-Alpha Bio., États-Unis, a récemment mené un criblage à grande échelle de 33 anticorps thérapeutiques pour examiner leur affinité de liaison avec un certain nombre de variantes du coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). L’équipe a analysé l’impact des mutations potentielles dans le domaine de liaison au récepteur de pointe (RBD) sur l’efficacité des anticorps. L’étude est actuellement disponible sur le bioRxiv* serveur de pré-impression.
Sommaire
Arrière-plan
Les anticorps monoclonaux thérapeutiques développés contre le SRAS-CoV-2 ont montré une efficacité significative pour réduire la gravité et la mortalité de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) à la fois dans les essais cliniques et dans les situations de pandémie réelles. Plusieurs anticorps candidats sont actuellement en cours d’essais cliniques de phase 2 et 3, certains ayant déjà reçu l’autorisation d’utilisation d’urgence des autorités sanitaires du monde entier.
La majorité des anticorps thérapeutiques sont conçus pour cibler le pic RBD du SRAS-CoV-2 de sorte que l’interaction entre la RBD et l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) de la cellule hôte puisse être interrompue. Par conséquent, il est évident que les mutations apparaissant dans le pic RBD peuvent potentiellement altérer l’efficacité de liaison RBD des anticorps. Dans ce contexte, des études ont montré que les nouveaux variants émergents du SRAS-CoV-2 avec des mutations de pointe RBD sont capables d’échapper à la neutralisation médiée par les anticorps.
L’étude
Dans la présente étude, les scientifiques ont examiné l’affinité de liaison de 33 candidats anticorps thérapeutiques pour un large panel de variantes du SRAS-CoV-2. Parmi les anticorps testés, il y a 9 anticorps cliniquement pertinents, dont Imdevimab, Casirivimab et Bamlanivimab.
En utilisant le test AlphaSeq, ils ont évalué plus de 150 000 interactions protéine-protéine entre les anticorps et la plupart des mutations de substitution d’acides aminés uniques présentes sur le pic RBD. Dans l’analyse, ils ont également inclus un certain nombre de variants de SRAS-CoV-2 à circulation prédominante avec de multiples mutations de pointe.
De plus, ils ont analysé les interactions protéine-protéine pour identifier les épitopes majeurs de chaque anticorps, ainsi que pour détecter les mutations responsables d’une perte de la capacité de liaison à l’épitope de chaque anticorps.
Observations importantes
Initialement, les scientifiques ont criblé tous les anticorps testés contre une bibliothèque de mutagenèse à saturation de site contenant environ 75% de tous les mutants d’acides aminés uniques de 165 sites dans le pic RBD. Ils ont identifié un certain nombre de sites RBD avec différents modèles de sensibilité aux mutations parmi les anticorps. Cette observation met en évidence la diversité des épitopes parmi les anticorps.
Ils ont analysé chacun de ces sites RBD pour identifier des épitopes spécifiques d’anticorps. Leur analyse a révélé qu’environ 21 anticorps avaient des résidus d’épitope putatifs. Ils ont utilisé des structures précédemment connues de complexes anticorps-RBD pour valider leurs découvertes.
En outre, ils ont examiné la liaison de tous les anticorps testés et ACE2 contre un panel de 34 variants RBD de pointe contenant des mutations simples, doubles et triples. Le panel comprenait également cinq variantes préoccupantes récemment apparues (B.1.1.7, B.1.351, P.1, B.1.427 et B.1.429) et quatre RBD liés au coronavirus.
L’analyse a révélé que les cinq variantes préoccupantes avaient une affinité de liaison à ACE2 significativement augmentée. En ce qui concerne les anticorps, une large gamme de liaisons aux variants de RBD testés a été observée.
En analysant spécifiquement l’efficacité de 9 anticorps cliniquement pertinents, les scientifiques n’ont observé aucune variation significative des affinités de liaison de l’Imdevimab, du Casirivimab ou du Bamlanivimab pour le variant B.1.1.7. Cependant, ils ont détecté une réduction de l’affinité de liaison du casirivimab et du Bamlanivimab pour les variants B.1.351 et P.1. Une réduction similaire de l’affinité de liaison qu’ils ont observée pour Regdanvimab et COR-101 et Tixagevimab aux variantes B.1.1.7, B.1.351 et P.1 et aux variantes B.1.351 et P.1, respectivement.
En ce qui concerne la réactivité croisée, ils ont observé que si Imdevimab, Bamlanivimab, Regdanvimab, Tixagevimab, Cilgavimab et COR-101 étaient hautement spécifiques au SRAS-CoV-2, RBD, Casirivimab, Sotrovimab et Etesevimab présentaient différents degrés de réactivité croisée avec le RBD de coronavirus apparentés, tels que SARS-CoV-1, LYRa11, WIV1 et RaTG13.
Importance de l’étude
L’étude fournit un aperçu détaillé de la spécificité de l’épitope et de l’affinité de liaison de 33 anticorps thérapeutiques ciblant le pic RBD du SRAS-CoV-2. En outre, l’étude caractérise l’affinité de liaison des anticorps cliniquement pertinents pour les variantes nouvellement émergées préoccupantes, mettant en évidence l’impact des mutations RBD sur l’efficacité des anticorps.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
