Une équipe dirigée par UT Southwestern Medical Center Researchers a découvert la structure atomique d'un complexe protéique pivot à la fonction des cils mobiles, les structures de cheveux s'étendant des surfaces de nombreux types de cellules qui génèrent leur mouvement.
Les résultats des chercheurs impliquant un rayon radial 3 (rs3), rapporté dans Biologie structurelle et moléculaire de la natureaider à répondre à certaines questions fondamentales sur le fonctionnement des cils mobiles et pourrait éventuellement conduire à de nouveaux traitements pour les ciliopathies, les maladies dans lesquelles la structure et / ou la fonction de la cils sont altérées. Il s'agit notamment de la dyskinésie ciliaire primaire, d'un trouble génétique qui raccourcisse la vie qui provoque l'infertilité, les problèmes respiratoires chroniques, le placement d'organes inversé et l'excès de liquide cérébral.
« Nos résultats révèlent RS3 comme un centre unique reliant le support mécanique avec la production d'énergie et le recyclage dans ces organites hautement conservés et générateurs de mouvements. »
Daniela Nicastro, PhD, professeur, biologie cellulaire, UT Southwestern
Le Dr Nicastro a co-dirigé l'étude avec Xuewu Zhang, Ph.D., professeur de pharmacologie et de biophysique, et premier auteur Yanhe Zhao, Ph.D., chercheur scientifique au Nicastro Lab.
Les cils sont omniprésents sur les cellules, jouant une variété de rôles, a expliqué le Dr Nicastro. Alors que les cils non mobiles servent de capteurs pour les signaux chimiques et mécaniques, les cils mobiles battent rythmiquement pour propulser certains types de cellules par le liquide ou pour déplacer de petits objets et du liquide dans leur environnement et à travers les tissus.
Les scientifiques savent depuis longtemps que le battement oscillatoire d'un cil mobile est généré par des milliers de protéines moteurs moléculaires appelées dyneines. Mais la façon dont les cellules coordonnent leurs actions pour fouetter les cils dans les deux sens et d'où l'énergie qui provient de ce mouvement provient n'a pas été claire.
Pour aider à répondre à ces questions, les chercheurs de l'UTSW et ailleurs ont étudié les structures de divers complexes de protéines qui composent le fonctionnement interne des cils mobiles. La plupart de ces études ont utilisé des organismes modèles, tels que les algues vertes à cellule unique Chlamydomonasqui se déplacent à travers leurs habitats aquatiques avec deux cils mobiles.
Trois de ces complexes ciliaires composent des structures appelées rayons radiales, qui se répètent plusieurs fois sur la longueur des cils et relient le cylindre microtubule périphérique qui maintient les moteurs de dyneine à une colonne vertébrale centrale, de sorte que dans la section transversale, les rayons radiaux ressemblent aux rayons d'une roue. Tandis que les structures de Chlamydomonas«Les complexes radiaux de la parole 1 et 2 (rs1 et rs2) reflètent ceux trouvés chez les mammifères, y compris les humains, l'algal rs3 est beaucoup plus court que le complexe de mammifères.
Des études du Nicastro Lab ont montré que les patients portant des mutations qui affectent RS1 et RS2 mais qui laissent RS3 intacts ont des ciliopathies moins sévères que celles où le RS3 est également affecté, ce qui suggère que RS3 est particulièrement important pour la fonction des cils. Cependant, la structure moléculaire de RS3 avait été inconnue.
Pour résoudre la structure RS3 des mammifères, Drs. Nicastro, Zhang et Zhao et leurs collègues ont utilisé une variété d'approches pour étudier la souris RS3, y compris l'imagerie de haute technologie à partir de microscopie cryo-électron (cryo-EM) et de tomographie cryo-électron ainsi que de la protéomique et de la biologie informatique.
Leur enquête a révélé que le RS3 des mammifères est composé de 14 protéines, dont 10 auparavant inconnus pour faire partie de ce complexe. En faisant correspondre ces protéines à ceux d'une base de données complète de protéines de souris, les chercheurs les ont identifiés et leurs fonctions.
Le Dr Zhao a déclaré que plusieurs des protéines de RS3 sont impliquées dans le placement ou l'élimination des groupes de phosphate d'autres protéines – une fonction de régulation que lui et ses collègues soupçonnent un rôle dans la coordination de l'activité des moteurs de dynein. Plusieurs autres protéines de ce complexe sont impliquées dans la génération de l'ATP, un carburant que les cellules utilisent pour l'énergie et qui entraîne le mouvement de la dyneine.
Ensemble, a-t-il dit, ces résultats suggèrent que les composants de RS3 sont essentiels à la fois pour synchroniser l'activité de la dyneine et alimenter le mouvement des moteurs dans les cils.
La structure de RS3 pourrait agir comme un plan pour la conception de médicaments qui modifient son activité, a déclaré le Dr Zhang. De telles thérapies pourraient éventuellement être utilisées pour traiter les ciliopathies telles que la maladie rénale polykystique et la dyskinésie des cils primaires. Les chercheurs prévoient de continuer à étudier les rôles et les interactions individuels des protéines qui composent RS3 et comment cette structure pourrait différer entre les espèces.
Le Dr Nicastro a joué un rôle central dans la création de l'installation de Cryo-EM de l'UTSW, qu'elle a dirigée jusqu'en décembre 2019. La Dre Zhang est une bourse Virginia Murchison Linthicum en recherche médicale.
