Les chercheurs de l’UAB ont inversé la stéatohépatite associée au dysfonctionnement métabolique (MASH) dans des modèles murins. MASH est une maladie hépatique grave associée à l’obésité et au diabète de type 2 qui touche plus de 40 millions de personnes. Les résultats ont été obtenus avec une seule administration intramusculaire des vecteurs viraux thérapeutiques. La recherche a également déterminé que la plupart des patients obèses, diabétiques de type 2 et MASH pourraient bénéficier de la thérapie. Les résultats serviront de base à un futur essai clinique mené par la société biopharmaceutique Kriya (https://kriyatherapeutics.com/).
Des chercheurs de l'Université autonome de Barcelone (UAB), en collaboration avec des cliniciens de l'hôpital universitaire Parc Taulí de Sabadell, ont décrit chez la souris l'efficacité et la sécurité à long terme de l'administration intramusculaire d'une thérapie génique pour le traitement du MASH, une maladie du foie. qui touche environ 40 millions de personnes aux États-Unis et en Europe.
La thérapie développée par les chercheurs de l'UAB est basée sur le génie génétique du muscle squelettique avec le gène qui code pour la protéine du facteur de croissance des fibroblastes 21 à l'aide de vecteurs viraux adéno-associés (vecteurs AAV-FGF21). Le FGF21 est un régulateur métabolique clé qui, lors de l'administration des vecteurs dans le muscle squelettique, augmente de manière soutenue dans la circulation sanguine (plus d'un an dans cette étude). Ce traitement intervient dans l'inversion à long terme de la fibrose hépatique et du MASH, neutralise l'obésité, l'accumulation excessive de graisse, la résistance à l'insuline caractéristique du diabète de type 2 et le développement de tumeurs hépatiques chez les souris femelles et mâles.
Pour faciliter la traduction clinique, les chercheurs ont évalué cette thérapie chez le chien afin d’en évaluer la sécurité et le bénéfice thérapeutique chez les grands animaux. Ils ont également caractérisé les taux circulants de FGF21 dans une cohorte de 500 patients obèses, diabétiques de type 2 et MASH, et concluent que la plupart d’entre eux seraient éligibles à cette thérapie génique à l’avenir.
Les résultats serviront de base à un futur essai clinique. L'UAB a autorisé ce programme de thérapie génique avec AAV-FGF21 à la société Tramontane Therapeutics Inc., qui fait désormais partie de la société biopharmaceutique Kriya, qui portera cette approche en clinique chez les patients humains MASH. « Notre thérapie génique basée sur l'AAV-FGF21 peut être transformatrice pour les patients atteints de MASH, une maladie qui nécessite des traitements sûrs, efficaces et durables », explique Fatima Bosch, chercheuse à l'UAB, qui a dirigé la recherche.
Obésité et diabète de type 2, précurseurs du MASH
Les épidémies mondiales d’obésité et de diabète de type 2 sont des facteurs de risque de développement de maladies du foie. La maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD), ou « stéatose hépatique », est la maladie hépatique chronique la plus courante dans le monde, une épidémie dont la prévalence peut atteindre 27 % de la population adulte dans certains pays. Cela commence par une accumulation excessive de lipides dans le foie qui peut s’aggraver en une stéatohépatite sévère associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), caractérisée par une inflammation, des lésions dans les cellules hépatiques (hépatocytes) et une fibrose. Aux stades avancés, MASH est associé à des maladies hépatiques graves, telles que la cirrhose, le cancer du foie et les maladies hépatiques terminales, avec une mortalité élevée. Pour le Dr Fatima Bosch, « la stratégie de thérapie génique que nous avons développée pourrait constituer une avancée majeure dans le traitement non seulement des patients atteints de MASH, mais également d'autres maladies métaboliques et comorbidités associées qui touchent des millions de personnes dans le monde ».
La recherche, dirigée par le professeur Fatima Bosch, directrice du Centre UAB de biotechnologie animale et de thérapie génique (CBATEG), professeur du Département de biochimie et de biologie moléculaire à l'UAB et membre du CIBER du diabète et des maladies métaboliques associées (CIBERDEM ; ISCIII), a été menée par des chercheurs du CBATEG et du Département lui-même, notamment Veronica Jimenez et Victor Sacristan (premiers auteurs du manuscrit), ainsi que par des chercheurs du Département de Santé Animale et Anatomie et Département de Médecine et Chirurgie Animales de l'École de Médecine Vétérinaire de l'UAB ; l'Institut de recherche et d'innovation du Parc Taulí (I3PT-BUSCA) ; l'Unité d'Enseignement de l'École de Médecine de l'UAB de l'Hôpital Universitaire Parc Taulí de Sabadell ; des départements de pathologie et d'endocrinologie et de nutrition de l'hôpital Parc Taulí, ainsi que du CIBER de maladies hépatiques et digestives (CIBEREHD). L'ouvrage est publié aujourd'hui dans Thérapie moléculairela revue fondatrice de l'American Society of Gene & Cell Therapy (ASGCT).
