Une équipe de recherche du Francis Crick Institute et du Great Ormond Street Hospital (GOSH)/UCL Great Ormond Street Institute of Child Health a identifié de nouveaux traitements potentiels pour les enfants atteints de maladies génétiques rares des vaisseaux sanguins, qui provoquent des symptômes graves, permanents et invalidants comme convulsions et troubles du développement.
Grâce à deux articles publiés aujourd’hui dans le Journal de dermatologie d’investigation, les chercheurs ont montré que des problèmes de calcium sont à l’origine de ces maladies. La stabilisation des niveaux de calcium dans le cerveau pourrait donc être la cible de nouveaux traitements visant à protéger le cerveau des dommages au fil du temps.
«Mutations en mosaïque» – changements génétiques qui apparaissent dans certaines cellules du corps mais pas dans toutes – dans deux gènes, GNAQ ou GNA11, provoquer un éventail d’affections, notamment le syndrome de Sturge-Weber et la phakomatose pigmentaire avec mélanocytose cutanée (PPV-DM).
Ces mutations affectent la peau, le cerveau et les yeux, entraînant des convulsions, des troubles du développement, de graves maux de tête, la cécité et des taches de naissance sur le visage. Bien que les enfants naissent avec cette maladie, les symptômes cérébraux s’aggravent progressivement au cours des premières années de la vie. Les gens peuvent avoir une espérance de vie normale, mais beaucoup connaîtront des symptômes graves et invalidants tout au long de leur vie.
On sait que des dépôts de calcium s’accumulent dans le cerveau dans ces conditions. Ils forment des lignes parallèles dans les vaisseaux sanguins, appelées « tramlining », visibles sur les radiographies. Les médecins pensaient que les dépôts de calcium étaient des signes non spécifiques de lésions cérébrales, mais cette recherche remet en question cette vision.
Les chercheurs ont examiné 42 enfants atteints du syndrome de Sturge-Weber ou du PPV-DM au GOSH. Ils ont constaté que 74 % des enfants présentaient au moins une mesure anormale de calcium dans le sang et que leurs dépôts cérébraux de calcium s’aggravaient avec le temps. La chirurgie de l’épilepsie chez cinq patients a révélé des dépôts de calcium à l’intérieur des cellules cérébrales et de minuscules vaisseaux sanguins dans le cerveau.
Les chercheurs ont ensuite étudié des échantillons de patients dans le laboratoire du Crick, ainsi que des cellules de vaisseaux sanguins modifiées avec et sans les mutations. Cette approche a clarifié exactement ce qui se passait dans les cellules avec les mutations, identifiant que trop de calcium était constamment libéré à l’intérieur des cellules. Cet effet était si fort qu’il a amené les cellules à absorber encore plus de calcium de l’extérieur pour répondre à la demande, via des transporteurs situés sur la cellule appelés canaux CRAC. L’équipe a conclu que ce déséquilibre chronique en calcium pourrait être à l’origine des symptômes cliniques.
Pour tenter de traiter les cellules en laboratoire, l’équipe a testé une nouvelle thérapie génétique pour faire taire le gène hyperactif et un médicament pour bloquer les canaux CRAC. Les deux traitements ont pu améliorer les problèmes de calcium, mais la thérapie génétique s’est avérée la plus efficace.
Les chercheurs espèrent qu’une intervention précoce avec la thérapie génétique ou avec un médicament ciblant la voie du calcium empêchera les dépôts de calcium de s’accumuler dans les cellules cérébrales et de contribuer aux convulsions.
Veronica Kinsler, chef de groupe principal du laboratoire de mosaïcisme et de médecine de précision au Crick, professeur de dermatologie pédiatrique et de dermatogénétique au GOSH/UCL et professeur de recherche au NIHR, a déclaré : « C’est toujours un choc pour la famille si un enfant naît avec le syndrome de Sturge-Weber ou PPV-DM, car ces maladies rares ne sont pas détectées lors du dépistage par échographie et ne sont pas héréditaires et peuvent donc arriver à n’importe qui.
« En utilisant le pouvoir de la science pour déterminer exactement ce qui se passe dans cette maladie, nous avons enfin pu comprendre les dépôts de calcium dans le cerveau que les médecins ont observés en clinique pendant des années. Avec le soutien de tous les patients qui » » «
Les chercheurs ont été financés par l’Institut national de recherche sur la santé et les soins (NIHR) et la recherche a été soutenue par la Fondation américaine Sturge-Weber, l’Associazione Sindrome di Sturge Weber Italia et par GOSH Charity via le Livingstone Skin Research Center.
Antonella Perini, présidente de l’Associazione Sindrome di Sturge Weber Italia, qui a financé l’étude, a déclaré : «Pour notre organisation, qui regroupe des patients touchés par une maladie rare et leurs familles, la recherche scientifique constitue notre alliée et notre espoir primordial. Ainsi, un projet de recherche produisant des résultats aussi significatifs et potentiellement impactants nous remplit de satisfaction et d’un sentiment de confiance dans l’avenir. »
