Les chercheurs de Weill Cornell Medicine ont découvert un mécanisme que les tumeurs ovariennes utilisent pour paralyser les cellules immunitaires et empêcher leur attaque, bloquant ainsi l’approvisionnement énergétique dont dépendent les cellules T. L'étude, publiée le 23 octobre dans Nature, pointe vers une nouvelle approche d'immunothérapie prometteuse pour le cancer de l'ovaire, notoirement agressif et difficile à traiter.
Le microenvironnement tumoral – l’écosystème complexe de cellules, de molécules et de vaisseaux sanguins qui protège les cellules cancéreuses du système immunitaire – constitue un obstacle majeur au traitement du cancer de l’ovaire. Dans cet environnement hostile, les cellules T perdent leur capacité à absorber les molécules lipidiques (graisses), nécessaires à l’énergie nécessaire pour lancer une attaque efficace.
« Les cellules T dépendent des lipides comme carburant, les brûlant dans leurs mitochondries pour alimenter leur lutte contre les agents pathogènes et les tumeurs », a expliqué l'auteur principal, le Dr Juan Cubillos-Ruiz, The William J. Ledger, MD, professeur agrégé émérite d'infection et d'immunologie. en obstétrique et gynécologie à Weill Cornell Medicine. « Cependant, les mécanismes moléculaires qui régissent cet approvisionnement énergétique critique ne sont pas encore bien compris. »
Identifier comment les tumeurs bloquent l'approvisionnement énergétique des lymphocytes T
Les lipides sont abondants dans les tumeurs ovariennes, mais les cellules T semblent incapables de les utiliser dans cet environnement. « Les chercheurs se sont concentrés sur une protéine appelée protéine de liaison aux acides gras 5, ou FABP5, qui facilite l'absorption des lipides, mais son emplacement exact dans les lymphocytes T reste incertain », a déclaré le Dr Sung-Min Hwang, associé postdoctoral au Dr Cubillos. -Le laboratoire de Ruiz qui a dirigé la nouvelle étude. Le Dr Hwang a découvert que dans les échantillons de tumeurs prélevés sur des patients et dans les modèles murins de cancer de l'ovaire, FABP5 reste piégé à l'intérieur du cytoplasme des cellules T au lieu de se déplacer vers la surface cellulaire, où il aiderait normalement à absorber les lipides de l'environnement.
C'était le « aha ! » moment; comme FABP5 ne remonte pas à la surface, il ne pourrait pas apporter les lipides nécessaires à la production d'énergie. Mais il fallait encore comprendre pourquoi. »
Dr Cubillos-Ruiz, programme de biologie du cancer, Sandra et Edward Meyer Cancer Center, Weill Cornell Medicine
En collaboration avec des collaborateurs, les chercheurs ont utilisé une batterie de tests biochimiques pour identifier les protéines qui se lient à FABP5. Ils ont découvert une protéine appelée Transgelin 2 qui interagit avec FABP5 et aide à la déplacer vers la surface cellulaire.
D'autres expériences ont révélé que les tumeurs ovariennes suppriment la production de Transgelin 2 dans les cellules T infiltrantes. En approfondissant, les chercheurs ont découvert que le facteur de transcription XBP1, qui est activé par les conditions de stress au sein de la tumeur, réprime le gène codant pour la transgéline 2. Sans la transgéline 2, FABP5 est piégée dans le cytoplasme des cellules T, empêchant l'absorption des lipides et rendant le Cellules T incapables d’attaquer la tumeur.
Des immunothérapies de conception pour vaincre les défenses tumorales
Une fois ce mécanisme fondamental découvert, l’équipe a exploré une immunothérapie appelée cellules T du récepteur d’antigène chimérique (CAR T). Cette approche collecte les cellules T d'un patient, les transforme pour attaquer les cellules tumorales, puis injecte les cellules de conception au patient. « Les cellules CAR T fonctionnent bien contre les cancers hématologiques comme la leucémie et le lymphome, mais elles ne sont vraiment pas efficaces contre les tumeurs solides comme les cancers de l'ovaire ou du pancréas », a déclaré le Dr Cubillos-Ruiz.
Lorsque le Dr Hwang et ses collègues ont testé les cellules CAR T, actuellement évaluées dans le cadre d’essais cliniques, sur des modèles murins de cancer de l’ovaire métastatique, ils ont découvert le même problème : la répression de la transgeline 2 et une absorption altérée des lipides. Tout comme les cellules T normales dans le microenvironnement tumoral, les cellules CAR T modifiées avaient FABP5 emmêlé dans le cytoplasme. En conséquence, les cellules CAR T n’ont pas pu accéder aux lipides pour obtenir l’énergie nécessaire pour attaquer efficacement la tumeur, mettant en évidence un obstacle critique à l’utilisation de cette immunothérapie pour les tumeurs solides comme le cancer de l’ovaire.
Pour résoudre le problème, les chercheurs ont inséré un gène Transgelin 2 modifié qui ne pouvait pas être bloqué par des facteurs de transcription de stress, de sorte que l'expression de la protéine critique a été préservée. Cela a permis à Transgelin 2 de chaperonner FABP5 à la surface des cellules CAR T où il pourrait absorber les lipides.
En effet, les cellules T améliorées étaient beaucoup plus efficaces pour attaquer les tumeurs ovariennes que les cellules CAR T originales. « Nos résultats révèlent un mécanisme clé de suppression immunitaire dans le cancer de l'ovaire et suggèrent de nouvelles voies pour améliorer l'efficacité des immunothérapies adoptives à cellules T dans les tumeurs malignes solides agressives », a déclaré le Dr Cubillos-Ruiz.
