Des chercheurs du Massachusetts General Hospital ont découvert un lien inattendu entre un déséquilibre d'électrons dans les cellules hépatiques et de nombreux problèmes métaboliques qui augmentent le risque de maladies telles que les maladies cardiovasculaires et la stéatose hépatique.
Leurs résultats, publiés dans la revue La nature, mettent en lumière le phénomène connu sous le nom de stress réducteur et comment la génétique et les facteurs environnementaux tels que l'alimentation influencent ce facteur de risque de maladie émergente.
Le stress réducteur se produit lorsque les cellules accumulent une surabondance d'électrons, qui jouent un rôle essentiel dans la production d'énergie.
« La nourriture que nous mangeons a tendance à être très riche en électrons », explique Vamsi Mootha, MD, du Département de biologie moléculaire du Mass General, et auteur principal du La nature étude. « Mais s'il y a un déséquilibre entre l'offre et la demande pour ces électrons – en particulier, une offre excédentaire – vous pouvez obtenir un stress réducteur. »
Une alimentation riche en graisses et la consommation d'alcool peuvent provoquer un stress réducteur dans les cellules du foie. Bien que le stress réducteur ait été lié à certains troubles génétiques rares appelés maladies mitochondriales, son rôle dans des conditions plus courantes n'a pas été bien étudié.
Le collègue de Mootha et principal auteur de l'étude, l'hépatologue général de masse Russell Goodman, MD, DPhil, a supervisé une équipe qui a administré une enzyme génétiquement modifiée appelée LbNOX au foie des souris de laboratoire qui avaient reçu de l'alcool.
« L'alcool génère une tonne d'électrons, ce qui provoque beaucoup de stress réducteur », explique Goodman. Pourtant, LbNOX a empêché les souris de développer un stress réducteur. « L'étude a montré que nous pouvons utiliser cet outil génétique pour contrôler le stress réducteur dans le foie », dit-il. « Nous pouvons le donner et le retirer. »
L'équipe a identifié un métabolite dans le sang appelé alpha-hydroxybutyrate qui a augmenté lorsque les électrons se sont accumulés dans les cellules du foie.
Cela a intrigué les chercheurs, car les niveaux d'alpha-hydroxybutyrate sont associés à la résistance à l'insuline, un facteur de risque de diabète de type 2 et à l'obésité.
Une analyse génétique antérieure a lié les niveaux d'alpha-hydroxybutyrate chez l'homme à une variante d'un gène appelé GCKR, qui survient chez environ 50% des personnes et semble affecter le risque de nombreuses maladies et caractéristiques malsaines, telles que la stéatose hépatique et les niveaux élevés de graisses sanguines appelés triglycérides.
Ils ont montré que la mutation GCKR dans les cellules hépatiques de souris était associée à des niveaux élevés d'alpha-hydroxybutyrate, la liant à un stress réducteur.
Surtout, cette étude (qui a été financée par la Fondation Marriott) a révélé que le traitement du stress réducteur avec du LbNOX abaissait les niveaux de triglycérides, ce qui augmentait le risque de maladie cardiovasculaire et améliorait les facteurs métaboliques, y compris la résistance à l'insuline.
Mootha pense que l'alpha-hydroxybutyrate pourrait être utilisé comme biomarqueur pour tester le stress réducteur et que le LbNOX pourrait un jour servir de traitement aux maladies causées par un dysfonctionnement métabolique.
LbNOX donne le pouvoir à une nouvelle classe d'études que nous appelons le «métabolisme causal». Ils nous permettent, pour la première fois, de manipuler le métabolisme dans les organismes vivants et d'en voir les conséquences. «
Vamsi Mootha, M.D., auteur principal, directeur, Département de biologie moléculaire, Massachusetts General Hospital
La source:
Hôpital général du Massachusetts
Référence de la revue:
Russell, R., et al. (2020) Le stress réducteur hépatique NADH sous-tend la variation commune des traits métaboliques. La nature. doi.org/10.1038/s41586-020-2337-2.
