Afin de traiter au mieux les patients diabétiques, il est nécessaire de comprendre le mécanisme de la maladie. Le MODY de type 3 (MODY3) est une forme héréditaire monogénique de diabète causée par un défaut génétique du gène HNF1A. Le résultat est une défaillance progressive des cellules bêta (β) entraînant l’apparition d’une maladie avec une glycémie élevée, également appelée hyperglycémie. Pourquoi les mutations de HNF1A conduisent-elles au diabète MODY3 ? Une équipe de recherche dirigée par Henrik Semb, directeur de l’Institut de recherche translationnelle sur les cellules souches (ITS) au Centre du diabète Helmholtz de Helmholtz Munich, a étudié cette question et a pu identifier un nouveau mécanisme pathogène pour l’apparition du diabète dans MODY3. Les résultats ont été publiés dans la revue Cell Stem Cell.
D’un point de vue médical, il existe différents types de diabète. Le diabète de la maturité chez les jeunes (MODY) est une forme monogénétique rare (causée par l’hérédité d’une mutation génétique unique) de diabète qui représente 1 à 2 % des cas de diabète. MODY3 est la forme la plus courante de diabète monogénique dans la population caucasienne et est causée par des mutations du facteur de transcription HNF1A. Les patients développent progressivement une hyperglycémie, caractérisée par une glycémie élevée, due à une sécrétion d’insuline perturbée par les cellules β. Cependant, la pathogenèse, c’est-à-dire comment la maladie se développe, est encore inconnue.
Le chercheur Henrik Semb et son équipe ont utilisé des cellules souches dérivées de patients pour étudier pourquoi les mutations de HNF1A conduisent progressivement au diabète dans MODY3. Les scientifiques ont identifié un nouveau mécanisme pathogène pour l’apparition du diabète dans MODY3. La mutation MODY3 étudiée a provoqué une hypersécrétion d’insuline par les cellules β. Une découverte clé, qui contribuera à empêcher les porteurs de mutation de devenir diabétiques.
Dépolarisation membranaire plus efficace dans les cellules MODY3 β
Le phénotype des patients MODY3 est très hétérogène, ce qui se traduit, entre autres, par un âge de début de la maladie très variable. Malgré de nombreux efforts pour essayer de comprendre le mécanisme pathologique sous-jacent de MODY3, les déterminants de l’apparition de la maladie sont mal compris. Une meilleure compréhension de ce qui déclenche le diabète chez les patients MODY3 ouvre la voie à des traitements ciblés qui retardent voire préviennent la maladie.
À l’aide de cellules souches pluripotentes induites spécifiques au patient (iPSC), les premiers auteurs Florian Hermann et Maya Kjærgaard ainsi que leurs collègues ont récapitulé la sensibilité de la sécrétion d’insuline à l’agent dépolarisant membranaire sulfonylurée, un phénomène couramment observé chez les patients MODY3. De manière inattendue, les cellules HNF1A + / R272C β spécifiques du patient MODY3 ont montré une sécrétion excessive d’insuline à la fois in vitro et in vivo après transplantation chez la souris. De manière constante, une tendance à l’augmentation du poids à la naissance chez les porteurs humains de la mutation HNF1A par rapport aux frères et sœurs en bonne santé a été identifiée. L’expression réduite des canaux potassiques, en particulier le canal KATP, dans les cellules MODY3 β, a augmenté la signalisation calcique. De plus, le sauvetage du phénotype d’hypersécrétion d’insuline par ciblage pharmacologique des canaux potassiques sensibles à l’ATP ou des canaux calciques activés par un faible voltage suggère qu’une dépolarisation membranaire plus efficace sous-tend l’hypersécrétion d’insuline dans les cellules MODY3 β.
Des informations cruciales pour prévenir ou retarder l’apparition du diabète
L’étude souligne l’importance des CSPi spécifiques au patient en tant que plate-forme pour l’étude des mécanismes précoces de la maladie qui ouvrent la voie à la médecine personnalisée. Les résultats soulignent l’importance de l’identification précoce de l’hyperinsulinémie chez les porteurs de la mutation HNF1A. L’hyperinsulinémie est une affection caractérisée par une concentration anormalement élevée d’insuline dans le sang. Cela conduit à une baisse du taux de sucre dans le sang, qui, s’il est trop bas, peut mettre la vie en danger.
Forts de ces connaissances, les chercheurs autour d’Henrik Semb ont ouvert la voie à de nouvelles investigations pour tester si les traitements visant à prévenir l’hyperinsulinémie – tels que les régimes ou les médicaments – chez les nouveau-nés porteurs de mutations HNF1A retarderont ou même empêcheront l’apparition du diabète MODY3 plus tard dans la vie.
