Les chercheurs identifient un nouveau mécanisme qui cause la leucémie

Chaque année, 1,1 million de nouveaux cas de cancers du sang sont diagnostiqués dans le monde. Actuellement, la chimiothérapie reste le traitement le plus courant et le plus efficace. Cependant, l'émergence de formes plus agressives de leucémie chez les adultes nécessite une détection précoce et de nouvelles approches thérapeutiques pour obtenir de meilleurs résultats cliniques.

Dans un nouveau pas en avant, des chercheurs du Cancer Science Institute of Singapore (CSI Singapore) de l'Université nationale de Singapour (NUS) ont identifié des ARN circulaires fermés de manière covalente (circARN) à partir de gènes clés impliqués dans le développement de la leucémie et ont fourni une meilleure compréhension de leurs rôles. dans les hémopathies malignes.

Mutations dans des peignes sexuels supplémentaires semblables à 1 (ASXL1), un remodelage épigénétique, ont été trouvés dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la leucémie myélomonocytaire chronique (CMML) et le syndrome myélodysplasique (SMD), et sont associés à une faible survie globale. Récemment, le ASXL1 On a montré que le locus du gène subissait un épissage alternatif pour produire des circARN.

Alors que les études précédentes sur les circRNA se sont principalement concentrées sur la compréhension des origines de ces ARN non codants, le groupe de recherche CSI de Singapour dirigé par le professeur assistant Sudhakar Jha a étudié le rôle des circRNA dans la modulation du paysage épigénétique et les effets sur la différenciation dans le développement hématopoïétique et leucémogenèse.

Les résultats de l'étude ont été publiés dans la prestigieuse revue scientifique Hématologie en juillet 2020.

Nouveau mécanisme responsable du développement de la leucémie

Il a été démontré que les CircARN ont une stabilité plus élevée, sont abondants et hautement conservés par rapport aux ARN linéaires.

De plus, ils peuvent être détectés dans les vésicules extracellulaires, les exosomes et le plasma sanguin, mettant ainsi en évidence leur potentiel en tant que biomarqueurs non invasifs. Grâce au séquençage de l'ARN, l'équipe de recherche a découvert des isoformes circRNA du ASXL1 locus du gène.

L'analyse de l'équipe a permis de comprendre le rôle du circASXL1-1 dans la leucémie. Leurs données montrent que l'épuisement de circASXL1-1 a conduit à une diminution de l'ubiquitination de H2AK119 (H2AK119ub) et cela grâce à l'activité de la protéine 1 associée à BRCA-1 (BAP1), une enzyme de désubiquitination et un régulateur épigénétique important dans la leucémie.

En outre, Asst Prof Jha et Dr Shweta Pradip Jadhav, chercheur dans son équipe, ont découvert que circASXL1-1 se lie à BAP1 pour réguler son activité catalytique.

Ce travail a fourni des informations sur un nouveau mécanisme de régulation des niveaux de H2AK119ub dans les progéniteurs hématopoïétiques – via l'interaction de circASXL1-1 et BAP1, « 

Sudhakar Jha, professeur adjoint, Institut des sciences du cancer de Singapour, Université nationale de Singapour

S'appuyant sur la compréhension nouvellement établie, l'équipe de recherche vise à identifier les gènes impliqués dans le programme de différenciation myéloïde des cellules souches hématopoïétiques (CSH).

Ces gènes peuvent à leur tour être ciblés pour restaurer le cours normal de la différenciation dans la leucémie ou pour aider à induire l'apoptose de cellules immatures et anormalement différenciées. La signature épigénétique identifiée pourrait ainsi ouvrir la voie à de futurs développements thérapeutiques des «épi-médicaments».

À l'avenir, l'équipe de recherche a l'intention de générer des données soutenant l'utilisation de circASXL1-1 dans la thérapie antisens pour les troubles sanguins malins et non malins en utilisant les connaissances nouvellement acquises. Plus important encore, les résultats de cette étude jetteront les bases du développement de nouvelles thérapies à base d'ARN pour la leucémie.