Les tumeurs du cancer du sein triple négatif (TNBC) gagnent en immunosuppression et en chimiorésistance grâce aux interactions entre l’interleukine 34 et les cellules suppressives dérivées de la myéloïde, selon les chercheurs.
Le TNBC est un type de cancer du sein caractérisé par l’absence de l’un des trois récepteurs de surface cellulaire typiques observés dans d’autres types de cancer du sein. Le TNBC représente 15 à 20 % de tous les cancers du sein ; il est très agressif et a un mauvais pronostic et un taux de rechute élevé. Plus troublant encore, une grande proportion de tumeurs TNBC développent une résistance à la chimiothérapie.
Une équipe de chercheurs de l’Institut de médecine génétique (IGM) de l’Université d’Hokkaido a identifié une relation entre une protéine de signalisation cellulaire appelée interleukine 34 (IL-34) et le développement de l’immunosuppression et de la chimiorésistance dans les tumeurs TNBC. Leurs résultats, qui identifient une nouvelle cible de traitement pour le TNBC, ont été publiés dans la revue Immunologie du cancer, Immunothérapie.
Des travaux antérieurs de l’équipe de recherche avaient démontré que l’IL-34 était un facteur indépendant de mauvais pronostic dans le TNBC. L’équipe a décidé d’étudier en détail le rôle de l’IL-34 pour déterminer comment elle induit un mauvais pronostic dans le TNBC. À cette fin, ils ont utilisé une lignée cellulaire TNBC exprimant l’IL-34, à partir de laquelle ils ont établi une lignée cellulaire déficiente en IL-34. Ils ont inoculé ces lignées cellulaires à des souris et ont comparé les populations de cellules immunitaires qui infiltraient leurs tumeurs.
Ils ont découvert que l’IL-34 est essentielle pour moduler l’équilibre entre deux populations de cellules suppressives dérivées de la myéloïde (MDSC). Plus précisément, dans le microenvironnement tumoral, l’IL-34 a provoqué une forte augmentation de la population de monocytaires-MDSC (M-MDSC) et une diminution des polymorphonucléaires-MDSC (PMN-MDSC). Les M-MDSC sont particulièrement importantes car elles ont elles-mêmes de puissants effets immunosuppresseurs et se différencient également en macrophages associés aux tumeurs, qui suppriment la réponse immunitaire anti-tumorale. Pendant ce temps, les PMN-MDSC ont une faible activité immunosuppressive et une puissante capacité angiogénique. Sur la base de ces antécédents, ils ont émis l’hypothèse que l’interaction entre l’IL-34 et les MDSC est responsable de la chimiorésistance dans les tumeurs TNBC.
Ils ont montré qu’un médicament qui neutralise l’IL-34 réduit le taux de croissance des tumeurs exprimant l’IL-34 et les rend sensibles au médicament chimiothérapeutique paclitaxel, un traitement standard du TNBC. En particulier, l’interaction IL-34-MDSC provoque une chimiorésistance en faisant basculer l’intérieur de la tumeur vers un état immunosuppresseur et, en même temps, en inhibant l’angiogenèse, empêchant les agents chimiothérapeutiques d’atteindre l’ensemble de la tumeur. Enfin, ils ont analysé les données humaines de The Cancer Genome Atlas (TCGA) et ont trouvé une corrélation positive entre l’IL-34 et les M-MDSC et une corrélation négative entre l’IL-34 et les PMN-MDSC dans les tumeurs TNBC – montrant que les résultats des modèles de souris pourrait s’appliquer à l’homme.
Nos données ont démontré que la thérapie combinée du blocage de l’IL-34 et des agents chimiothérapeutiques était très efficace et pouvait être cliniquement significative. »
Nabeel Kajihara, premier auteur
