Une étude menée par Ludwig Cancer Research a découvert que les tumeurs récurrentes du glioblastome multiforme (GBM), un cancer agressif du cerveau, se développent à partir des cicatrices fibreuses de prédécesseurs malins détruits par des interventions telles que la radiothérapie, la chirurgie et l'immunothérapie.
Dirigé par Johanna Joyce, Spencer Watson et l'ancien élève Anoek Zomer de Ludwig Lausanne et publié dans le numéro actuel de Cellule cancéreuse-; où elle apparaît sur la couverture-; l'étude décrit comment ces cicatrices permettent la repousse des tumeurs et identifie des cibles médicamenteuses pour saboter leur support malin. Elle démontre également l'efficacité de telles thérapies combinées dans des essais précliniques utilisant des modèles murins de GBM.
Nous avons identifié la cicatrisation fibreuse comme une source clé de résurgence du GBM après traitement, montrant comment elle crée une niche protectrice pour la repousse de la tumeur. Nos résultats suggèrent que le blocage du processus de cicatrisation dans le cerveau en ajoutant des agents anti-fibrose aux stratégies de traitement actuelles pourrait aider à prévenir la récidive du glioblastome et à améliorer les résultats du traitement.
Johanna Joyce, professeure, Université de Lausanne
Il existe un besoin urgent de telles interventions. Le GBM est la forme la plus courante et la plus agressive de cancer du cerveau chez l’adulte. Malgré des efforts considérables pour développer des thérapies efficaces contre le cancer, l’espérance de vie moyenne des patients reste d’environ 14 mois après le diagnostic.
Les origines de l'étude actuelle remontent à 2016, lorsque le laboratoire Joyce a rapporté dans la revue Science L'étude des stratégies visant à surmonter la résistance à une immunothérapie prometteuse pour le traitement du GBM a été réalisée sur des modèles murins. Cette thérapie expérimentale, qui inhibe la signalisation par le récepteur du facteur de stimulation des colonies 1 (CSF-1R) et est actuellement évaluée dans le cadre d'essais cliniques, cible les cellules immunitaires appelées macrophages et leurs versions résidentes dans le cerveau, les cellules microgliales, qui sont toutes deux manipulées par les cellules GBM pour soutenir la croissance et la survie de la tumeur.
Le laboratoire Joyce a démontré que l'inhibition du CSF-1R reprogramme ces cellules immunitaires dans un état antitumoral et induit ainsi une régression tumorale significative. Science L'étude a montré qu'environ la moitié des souris présentaient une rechute après une réponse initiale à la thérapie. « Ce qui était le plus remarquable dans cette observation, c'est qu'à chaque fois qu'une tumeur cérébrale réapparaissait après une immunothérapie, elle repoussait juste à côté d'une cicatrice qui s'était formée au site d'origine d'une tumeur », a déclaré Joyce.
Dans l'étude actuelle, Joyce, Watson, Zomer et leurs collègues ont examiné des échantillons de tumeurs obtenus à partir de patients soumis à une thérapie GBM et ont montré que des cicatrices fibreuses se produisent également après la thérapie chez les humains ; et qu'elles sont également associées à la récidive tumorale. Ils ont également montré que des cicatrices fibreuses se produisent en réponse non seulement à l'immunothérapie mais également après l'ablation chirurgicale et radiologique des tumeurs.
Pour étudier comment la fibrose contribue à la rechute, les chercheurs ont appliqué une suite intégrée de technologies avancées pour analyser la géographie cellulaire et moléculaire des cicatrices et le microenvironnement des tumeurs résurgentes.
Ces technologies comprennent l’analyse de l’expression globale des gènes dans les cellules individuelles, l’analyse complète des protéines dans les tissus ainsi qu’un flux de travail et une suite de méthodes analytiques basées sur l’IA pour l’analyse spatiale des tissus appelée imagerie par immunofluorescence hyperplexée (HIFI). Récemment développée par Watson et ses collègues du laboratoire Joyce, HIFI permet la visualisation simultanée de plusieurs marqueurs moléculaires dans et autour des cellules sur de larges sections transversales de tissus, permettant la génération de cartes granulaires du microenvironnement tumoral.
« Appliquées ensemble, ces méthodes avancées nous ont permis de voir exactement comment se forment les cicatrices fibreuses », a déclaré Watson. « Elles ont révélé que la fibrose sert en quelque sorte de cocon protecteur pour les cellules cancéreuses résiduelles et les pousse vers un état dormant dans lequel elles sont largement résistantes au traitement. Nous avons découvert qu'elle les protège également de la surveillance et de l'élimination par le système immunitaire. »
Des analyses intégrées du microenvironnement tissulaire après la thérapie ont révélé que les descendants des cellules associées aux vaisseaux sanguins alimentant la tumeur subissent des modifications fonctionnelles pour ressembler aux fibroblastes, des cellules productrices de fibres généralement impliquées dans la cicatrisation des plaies. Ces cellules de type fibroblaste dérivées des vaisseaux périvasculaires (PDFL) se déploient dans la région précédemment occupée par la tumeur en régression, où elles favorisent la génération de cicatrices fibreuses. Ces cellules, ont découvert les chercheurs, sont particulièrement activées par la neuroinflammation et les facteurs immunitaires connus sous le nom de cytokines, notamment l'une d'entre elles appelée facteur de croissance transformant-β (TGF-β).
« Pour voir si le cicatrisation fibreuse pouvait améliorer les résultats thérapeutiques du GBM, nous avons conçu un schéma thérapeutique utilisant des médicaments existants pour bloquer la signalisation TGF-β et supprimer la neuroinflammation en combinaison avec l'inhibition du CSF-1R et l'avons évalué dans des essais précliniques utilisant des modèles murins de GBM », a déclaré Joyce. « Nous avons également programmé ces traitements supplémentaires pour qu'ils coïncident avec la période d'activation maximale du PDFL identifiée par nos études. Nos résultats montrent que la combinaison de médicaments a inhibé la cicatrisation fibreuse, diminué le nombre de cellules tumorales survivantes et prolongé la survie des souris traitées par rapport aux témoins. »
Les chercheurs suggèrent que les approches visant à limiter la cicatrisation fibreuse pourraient améliorer considérablement les résultats des patients atteints de GBM recevant des traitements chirurgicaux, de radiothérapie ou ciblant les macrophages. Des recherches supplémentaires, notent-ils, permettront probablement de trouver des cibles médicamenteuses encore meilleures pour ces thérapies combinées.
