Une démangeaison dévastatrice de la peau causée par une maladie hépatique sévère s’avère avoir une cause surprenante. Sa découverte pointe vers de nouvelles thérapies possibles contre les démangeaisons et montre que la couche externe de la peau est bien plus qu’une simple isolation.
La conclusion, qui paraît le 2 avril dans Gastroentérologie, indique que les cellules kératinocytaires de la surface de la peau agissent comme ce que le chercheur principal Wolfgang Liedtke, MD PhD, appelle les «pré-neurones».
« Les cellules de la peau elles-mêmes sont sensorielles dans certaines conditions, en particulier la couche la plus externe des cellules, les kératinocytes », a déclaré Liedtke, qui est professeur de neurologie à la Duke School of Medicine.
Cette étude sur les démangeaisons des maladies du foie, réalisée avec des collègues du Mexique, de Pologne, d’Allemagne et de l’Université de Wake Forest, est une continuation de la recherche de Liedtke pour comprendre un canal ionique perméable au calcium sur la surface cellulaire appelé TRPV4, qu’il a découvert il y a 20 ans chez Rockefeller. Université.
Le canal TRPV4 joue un rôle crucial dans de nombreux tissus, y compris la sensation de douleur. Il était connu pour exister dans les cellules de la peau, mais personne ne savait pourquoi.
«Les idées initiales étaient qu’il joue un rôle dans la façon dont la peau est stratifiée et dans la fonction de barrière cutanée», a déclaré Liedtke. « Mais cette recherche actuelle nous amène dans un territoire plus passionnant de la peau, qui est en fait un organe sensoriel au clair de lune. » Une fois qu’un signal chimique de démangeaison est reçu, les kératinocytes relaient le signal aux terminaisons nerveuses de la peau qui appartiennent aux cellules nerveuses sensibles aux démangeaisons dans le ganglion de la racine dorsale à côté de la colonne vertébrale.
«Le Dr Liedtke et moi avons un intérêt de longue date pour le rôle de TRPV4 dans la peau, sur la base de nos précédentes collaborations, nous avons décidé de nous concentrer sur les démangeaisons chroniques», a déclaré Yong Chen, et professeur adjoint de neurologie à Duke qui est le premier auteur sur le étude.
Les chercheurs ont découvert que dans une maladie du foie appelée cholangite biliaire primitive (CBP), les patients se retrouvent avec un surplus de lysophosphatidylcholine (LPC), un lipide phosphorylé, ou graisse, circulant dans la circulation sanguine. Ils ont ensuite démontré que le LPC, injecté dans la peau de souris et de singes, évoque des démangeaisons.
Ensuite, ils voulaient comprendre comment ce lipide pouvait entraîner une sensation de démangeaison agressive. « Si la démangeaison survient dans la CBP, c’est tellement débilitant que les patients pourraient avoir besoin d’un nouveau foie. C’est à quel point cela peut devenir grave », a déclaré Liedtke. Surtout, la peau n’est pas chroniquement enflammée dans la PBC, ce qui signifie qu’il y a des démangeaisons débilitantes en l’absence d’inflammation cutanée chronique.
Les chercheurs ont découvert que lorsque le LPC atteint la peau, le lipide peut se lier directement au TRPV4. Une fois lié, il active directement le canal ionique pour ouvrir la porte aux ions calcium, qui sont un mécanisme de commutation universel pour de nombreux processus cellulaires.
Mais dans ce cas, le signal fait quelque chose de surprenant. Les chercheurs ont suivi une cascade de signalisation à l’intérieur de la cellule dans laquelle une molécule passe à une autre, entraînant la formation d’une minuscule bulle sur la surface de la cellule cutanée appelée vésicule. Les vésicules sont conçues pour sortir les cellules et emporter tout ce qui se trouve à l’intérieur.
Dans ce cas, les bulles contenaient quelque chose de surprenant: le micro-ARN, et il fonctionnait comme une molécule de signalisation. « C’est fou, car les microARN sont normalement connus pour être des régulateurs de gènes. » Dit Liedtke.
Il s’avère que ce bit particulier de microARN est lui-même le signal qui évoque la démangeaison.
Une fois qu’ils l’ont identifié comme étant le microARN miR-146a, les chercheurs ont injecté la molécule seule à des souris et des singes et ont découvert qu’elle provoquait immédiatement des démangeaisons, pas des heures plus tard, comme si elle régulait les gènes.
« Les recherches futures porteront sur les neurones sensoriels de démangeaisons spécifiques qui répondent au miR-146a, au-delà de la signalisation dépendante de TRPV1 que nous avons trouvée, ainsi que de son mécanisme en profondeur », a déclaré Chen.
Avec l’aide de spécialistes du foie allemands et polonais qui ont des collectes de sang et des données sur les démangeaisons chez les patients atteints de CBP, les chercheurs ont découvert que les taux sanguins de microARN-146a correspondaient à la gravité des démangeaisons, tout comme les taux de LPC.
Connaître toutes les parties de la signalisation qui mène d’un excès de phospholipide, le LPC, à des démangeaisons intolérables donne aux scientifiques une nouvelle façon de rechercher des marqueurs avancés de la maladie du foie, a déclaré Liedtke.
Et cela indique de nouvelles pistes pour traiter la démangeaison, soit en désensibilisant éventuellement les canaux TRPV4 de la peau avec un traitement topique, en attaquant les microARN spécifiques qui provoquent la démangeaison, soit en ciblant l’épuisement des LPC.
La source:
Référence du journal:
Chen, Y., et coll. (2021) La diaphonie épithéliale-neuronale sensorielle sous-tend la démangeaison cholestatique induite par la lysophosphatidylcholine. Gastroentérologie. doi.org/10.1053/j.gastro.2021.03.049.
