Les facteurs génétiques qui rendent la bactérie responsable du choléra si dangereuse ont été découverts

Ces résultats, liés à la gravité des symptômes tels que la diarrhée sévère et la déshydratation, pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies pour lutter contre le choléra, une maladie qui menace des millions de personnes dans le monde.

Dans une étude récente publiée dans Nature CommunicationsLes chercheurs ont combiné l'apprentissage automatique (ML), la modélisation métabolique à l'échelle du génome (GSSM) et l'analyse tridimensionnelle (3D) pour identifier les facteurs génétiques qui déterminent Vibrio choléra transmission et gravité de la maladie.

Arrière-plan

Le choléra est une maladie diarrhéique aiguë qui touche des millions de personnes dans le monde, avec des taux de mortalité importants, en particulier dans les régions endémiques comme le Bangladesh. V. choléra est l'organisme bactérien responsable du choléra. Des variantes du sérogroupe O1 (sérotypes Inaba et Ogawa) de la bactérie, comme BD-1 et BD-1.2, ont provoqué la récente épidémie de 2022.

L’apparition de nouveaux variants indique que la bactérie évolue. Les mutations génétiques augmentent la transmissibilité et la virulence du microbe. Comprendre les facteurs génétiques qui font Vibrio plus pathogène pourrait faciliter le développement de nouveaux traitements pour réduire la charge de morbidité.

À propos de l'étude

Dans la présente étude, les chercheurs ont utilisé le GSMM et l’apprentissage automatique avec une analyse structurelle 3D pour identifier les mutations génétiques qui rendent V. cholerae plus transmissible et virulent.

Les chercheurs ont analysé 129 V. choléra isolats provenant d'échantillons fécaux de personnes hospitalisées en raison de diarrhée au Bangladesh (régions de Chittagong, Barisal, Khulna, Dhaka, Sylhet et Rajshahi) entre 2015 et 2021. Les participants ont fourni des données cliniques couvrant la diarrhée, les douleurs abdominales, la fréquence des selles, la déshydratation et les vomissements, en plus de leur âge et de leur sexe.

Les chercheurs ont cultivé le Vibrio cholera, puis l'ont sérotypé avec des anticorps monoclonaux. Le séquençage du génome entier (WGS) a confirmé les isolats, qui ont subi des tests de sensibilité aux antibiotiques. En outre, les chercheurs ont analysé les données WGS de 1 140 V. choléra isolats obtenus d’Afrique, d’Inde, du Yémen et d’Haïti.

Les chercheurs ont étudié la signature génétique de la souche BD-1.2. Les analyses génétiques comprenaient plusieurs déterminants, gènes accessoires, traits fondamentaux et mutations ou polymorphismes mononucléotidiques (SNP). Les chercheurs ont effectué une analyse pangénome, notamment sur 218 isolats collectés au Bangladesh entre 2004 et 2022, obtenus auprès de l'European Nucleotide Archive (ENA). Ils ont également effectué une analyse phylogénétique.

Les modèles d'apprentissage automatique ont déterminé s'il existe des corrélations entre les mutations génétiques de la souche BD-1.2 et les symptômes cliniques. Les analyses d'interaction protéine-protéine ont étudié les protéines codant pour les gènes liés aux symptômes cliniques cartographiés dans la base de données STRING. L'analyse de l'ontologie génétique (GO) a annoté la fonction des protéines. L'analyse 3D a permis d'analyser la structure et la stabilité des protéines. Le GSMM, l'analyse de la variabilité des flux (FVA) et l'analyse de l'équilibre des flux (FBA) ont évalué les effets des mutations génétiques sur V. choléra croissance et métabolisme dans les modèles généralisés iAM-Vc960 et spécifiques à la souche. Les chercheurs ont comparé les résultats à 219 Vibrio choléra Isolats O1 de Dhaka et de Kolkata de 2004 à 2022.

Résultats

Mutations dans les éléments conjugatifs intégrateurs liés à SXT (SXT ICE), Vibrio île pathogène 1 (VPI-1), Vibrio septième île pandémique II (VSP-II), sous-unité B de la toxine cholérique ((ctxB)et gryA Les allèles ont augmenté la transmissibilité et la virulence des gènes BD-2 et BD-1.2. Ces modifications génétiques sont corrélées aux symptômes cliniques et à la gravité de la maladie.

Interactions entre les gènes associés à la régulation de la transcription, à la stabilité des protéines et au métabolisme, impliquant des gènes comme la translocation et le module d'assemblage de la sous-unité T ((tamA)protéine de 17 kilodaltons ((skp)cystéine ((cysG)et canal chlorure accessoire (clcA)augmentation de la colonisation intestinale et de la tolérance à l'acide V. cholerae.

Les gènes accessoires comme l'endonucléase (finA), Lymphome à cellules B 2 (bcr_2), hdfR_4et alcool déshydrogénase (adh) Les mutations présentes exclusivement dans le gène BD-1.2 ont amélioré la résistance aux antibiotiques et la formation de biofilms. Les chercheurs ont identifié 77 mutations dans la région codante, cartographiées sur 50 gènes, dont 12 gènes accessoires annotés, qui ont augmenté le potentiel de transmission du gène BD-1.2. L'étude a montré un chevauchement de quatre gènes accessoires, 11 mutations et un SNP intergénique entre les déterminants génétiques liés à la transmission du gène BD-1.2 et à la présentation de la maladie.

Quatre SNP, 39 gènes accessoires et 17 mutations ont été associés à la gravité des symptômes. Réductase de la protéine porteuse d'énoyl-acyl résistante au triclosan ((FabV) et la glutathion synthétase ((GshB) Les SNP ont augmenté la gravité des symptômes. Les SNP du facteur d'élongation de la traduction EF-Tu 1 (tufB)diaminopimélate épimérase (dapF) et la colipase (clps) les gènes étaient associés à la durée des symptômes. Des gènes comme dapF et gshB considérablement modifié la croissance, le flux et le rendement métabolique de V. choléra dans les modèles généralisés et spécifiques à la souche.

Parmi les 28 SNP principaux associés aux symptômes cliniques, 11 différaient entre BD-1.2 et BD-2. Plus de 50 % des mutations principales et 11 % des gènes accessoires différaient significativement entre les deux variantes. Protéine de résistance à la tétracycline (TetA) et la protéine répressive de la tétracycline (tétraèdre) les gènes étaient des gènes prédominants de résistance aux antibiotiques dans le BD-2 (98 %).

L'analyse phylogénétique a montré que le tryptophane occupait la 249e position dans le gène BD-2, tandis que la leucine occupait cette position dans le gène BD-1.2. Le gène BD2 ne possédait pas l'élément 1 de type îlot chromosomique inductible par les phages (PLE1) détecté dans le gène BD-1.2. L'étude comparative de 1 134 isolats provenant de 84 pays a confirmé ces résultats.

Conclusion

L'étude met en évidence l'évolution génétique de Vibrio choleraenotamment au Bangladesh, en identifiant les mutations génétiques dans les gènes centraux et accessoires qui augmentent la propagation et la virulence de l’organisme.

Les analyses génomiques révèlent des variations dans la pathogénicité et les mécanismes de transmission entre les variantes alléliques BD-2 et BD-1.2 en corrélation avec les symptômes cliniques. La complexité génétique de V. choléra indique la nécessité de techniques et de stratégies avancées pour gérer les épidémies de choléra.