Une nouvelle étude trace la chronologie des dommages à l'ADN pour le myélome multiple, le deuxième cancer du sang le plus commun. Les résultats peuvent conduire à de meilleures façons de regrouper les patients par l'état de leur ADN et à définir de nouveaux sous-types de maladies pour mieux prédire les stratégies et les résultats de traitement.
Une meilleure définition des sous-types biologiques du myélome multiple est essentielle pour le développement des stratégies de traitement de la médecine de précision. L'objectif est d'optimiser les résultats cliniques pour les patients. «
C. Ola Landgren, MD, Ph.D., auteur d'étude, Directeur du Sylvester Myeloma Institute du Sylvester Comprehensive Cancer Center, qui fait partie de l'École de médecine de l'Université de Miami Miller
Les résultats étayent également les estimations précédentes d'une très longue période pour le développement du myélome multiple. Les premiers événements génomiques initiés peuvent se produire dès quatre décennies avant le diagnostic, révèlent les nouvelles données.
Les résultats apparaissent dans le numéro du 20 août de la revue Génétique de la nature.
Un ensemble de données géant
L'étude concernait plusieurs institutions, notamment Sylvester, Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) et le German Cancer Research Center (DKFZ) à Heidelberg, Allemagne.
« Chaque institution a ses propres compétences uniques. Et notre institution connaît bien la biologie informatique », a déclaré la co-prime auteur Marcella Kaddoura, MD, médecin-scientifique de Sylvester qui travaille en étroite collaboration avec Landgren.
Kaddoura s'est concentrée sur le taquinerie des informations clés de la chronologie d'un grand ensemble de données: 421 Profils de séquençage du génome entier obtenus à partir de tumeurs de 382 patients atteints de myélome multiple.
Chacun de ces profils est un instantané de la maladie mature. Ils ont été obtenus principalement de patients nouvellement diagnostiqués, certains patients également séquencés après le traitement.
L'astuce consistait à extraire des informations historiques des données. Les génomes contenaient une multitude d'altérations d'ADN. Lesquels sont venus en premier, et lesquels à côté?
Pour répondre à cette question, Kaddoura et ses collègues se sont tournés vers une méthode appelée le modèle de temps moléculaire, développé en partie par le co-prime auteur Francesco Maura, MD, médecin-scientifique MSKCC.
Le modèle de temps moléculaire exploite une horloge moléculaire interne dans le génome. L'ADN accumule un certain type de dommages, appelé mutation ponctuelle, à un rythme régulier. Chaque mutation ponctuelle est un seul changement dans le code AGCT d'ADN, comme un C se transformant en G. et bien que certaines mutations ponctuelles puissent être dangereuses et favoriser le cancer, presque toutes sont bénignes.
Ces mutations de points bénins se présentent en tant que voyageurs lorsqu'un chromosome devient voyou et fait une copie supplémentaire de lui-même, en un pas vers le développement tumoral. Après cela, le chromosome voyou commence à diverger et à accumuler des mutations bénignes uniques.
Le nombre de ces mutations uniques fournit des informations sur le calendrier de l'événement de duplication. Un faible nombre indique que le chromosome supplémentaire est jeune. Un nombre élevé indique que le chromosome supplémentaire est autour de la cellule depuis un certain temps, accumulant des mutations de points bénins au fil des ans.
Le modèle intègre ces informations pour arriver à des délais estimés pour certains événements de dommages à l'ADN. Le moment des translocations, des morceaux capricieux d'ADN attachés à de nouveaux chromosomes, est calculé de manière similaire.
« La force de ce type d'analyse est qu'elle peut mettre des mutations de conduite contre le cancer dans un contexte clinique et temporel. En d'autres termes, nous pouvons efficacement mettre une estimation absolue du coup horaire sur le moment où une aberration s'est produite », a déclaré l'auteur de l'étude Benjamin Diamond, MD, un membre du Sylvester Myélome Institute et du Myelome Genomics Lab.
Le myélome multiple se développe généralement à partir d'un stade asymptomatique (MGUS), à travers le myélome multiple qui couve, et enfin à une maladie à part entière. Cette progression peut prendre des décennies et refléter l'accumulation de dommages à l'ADN.
Les chercheurs se sont installés sur plusieurs événements génomiques clés qui se produisent souvent au cours de cette progression. Ces événements comprennent l'accumulation d'au moins deux chromosomes supplémentaires (hyperdiploïdie); la translocation d'une région d'ADN appelée IGH à une région contenant un gène favorisant le cancer (translocation canonique de l'IGH); et la duplication du bras long du chromosome 1 (gain de Chr 1q).
Les principales conclusions comprennent:
- La translocation de l'IGH a été le principal événement initiant chez les patients dont les tumeurs avaient également une hyperdiploïdie. La translocation de l'IGH a toujours précédé l'hyperdiploïdie chez ces 10% des patients.
- Les patients qui ont acquis un gain de Chr 1Q au début de la maladie ont été bien pires cliniquement que les patients qui l'ont acquis plus tard. Cette constatation suggère que le moment du gain de Chr 1Q pourrait servir d'indicateur pronostique pour les résultats du patient.
- Le gain de CHR 1Q s'est également produit en réponse à l'exposition au melphalan, un médicament utilisé avant les cellules souches ou la transplantation de moelle osseuse.
- Les dommages à l'ADN lancent de nombreuses années avant que la maladie ne soit évidente. Conformément à d'autres études, les événements initiants se sont généralement produits lorsque les gens étaient dans la vingtaine et la trentaine, des décennies avant le diagnostic, la cinquantaine et au-delà.
« Jusqu'à récemment, je ne pense pas que quiconque ait vraiment apprécié à quel point ces événements se produisent tôt chez certains patients », a déclaré Kaddoura.
La nouvelle étude soulève des questions pour de futures recherches, a-t-elle ajouté. La chronologie des dommages à l'ADN peut-elle révéler des indicateurs pronostiques potentiels supplémentaires, en plus du gain de Chr 1Q? Comment les premiers événements de dommage ADN peuvent-ils influencer les événements ultérieurs? Comment les mutations de résistance surviennent-elles après le traitement?
À l'avenir, les chercheurs pourraient être en mesure de développer une version du modèle de temps moléculaire adapté à la clinique. Peut-être que le modèle pourrait être utilisé pour estimer la survie des patients ou même potentiellement guider le traitement.
« Il y a du pouvoir dans le moment où ces événements se produisent dans un myélome multiple », a déclaré Kaddoura. « Ce n'est pas seulement ce qu'est la tumeur, mais comment elle est devenue ainsi et quand. »
